本文關(guān)鍵詞：自身免疫調(diào)節(jié)因子（Aire）對(duì)胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞異位基因表達(dá)影響的研究　出處：《吉林大學(xué)》2007年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】： 自身免疫耐受是機(jī)體的免疫系統(tǒng)在生理狀態(tài)下對(duì)自身組織表現(xiàn)的“免疫不應(yīng)答”現(xiàn)象。這種不應(yīng)答狀態(tài)是由中樞耐受和外周耐受雙重機(jī)制來完成的。其中胸腺在誘導(dǎo)T細(xì)胞的中樞耐受過程中起重要作用。大部分自身反應(yīng)性T細(xì)胞在胸腺通過陰性選擇啟動(dòng)細(xì)胞程序化死亡而被克隆清除。 胸腺基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的多種組織限制性抗原(tissue-restricted antigen,TRA)是參與對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)行陰性選擇的重要分子。這種生理狀態(tài)下胸腺基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種TRA基因的現(xiàn)象被稱為“異位基因表達(dá)”。胸腺“異位基因表達(dá)”對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行著陰性選擇。與自身肽-MHC分子復(fù)合體具有高度親和力的T細(xì)胞(自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆)特異性識(shí)別自身抗原肽后將發(fā)生凋亡而被清除。 自身免疫調(diào)節(jié)因子(Autoimmune regulator,Aire)主要表達(dá)在胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞(medullary thymic epithelial cell,mTEC),該基因的突變與人類多腺體的自身免疫病發(fā)生有關(guān),并且Aire基因敲除小鼠的部分胸腺“異位基因表達(dá)”降低。因此推測(cè)這一基因在正常生理狀態(tài)下通過調(diào)節(jié)“異位基因表達(dá)”維持著自身免疫耐受。但目前缺乏Aire調(diào)節(jié)胸腺異位基因表達(dá)的直接證據(jù)。 本課題對(duì)Aire在“異位基因表達(dá)”中的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了如下研究: 1、分離并培養(yǎng)出較高純度的Balb/c鼠胸腺上皮細(xì)胞,研究了mTEC中Aire及多種TRA表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)mTEC中Aire及多種TRA表達(dá)隨培養(yǎng)時(shí)間的延長而逐漸減弱。 2、通過轉(zhuǎn)染Aire真核表達(dá)質(zhì)粒,發(fā)現(xiàn)Aire可促進(jìn)體外培養(yǎng)mTEC中TRA表達(dá),并延長其表達(dá)時(shí)間;胸腺細(xì)胞的存在可進(jìn)一步促進(jìn)Aire轉(zhuǎn)染mTEC中TRA的表達(dá);Aire可通過促進(jìn)mTEC中TRA表達(dá)促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡。 3、通過對(duì)兩種1型糖尿病動(dòng)物模型(STZ誘導(dǎo)模型和NOD鼠)的研究,發(fā)現(xiàn)1型糖尿病動(dòng)物胸腺中多種TRA表達(dá)水平明顯降低,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells, Treg)產(chǎn)生數(shù)量減少。 4、通過轉(zhuǎn)染Aire,可恢復(fù)NOD鼠mTEC中缺陷的多種TRA表達(dá),且胸腺細(xì)胞可增強(qiáng)Aire對(duì)缺陷的多種TRA的恢復(fù)作用。 本研究為揭示中樞免疫耐受機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),為人工操縱免疫耐受探索新的途徑。免疫耐受機(jī)制的揭示和研究具有重要的生物學(xué)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值:通過誘導(dǎo)移植物、變應(yīng)原以及自身抗原耐受,防治移植排斥反應(yīng)、I型超敏反應(yīng)和自身免疫病;通過打破腫瘤和病原微生物的耐受,激發(fā)有效腫瘤免疫應(yīng)答和提高抗感染免疫。
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【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R392

【參考文獻(xiàn)】

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1 于春雷,楊輝,勞鳳學(xué),柳忠輝,李一;穩(wěn)定表達(dá)的人自身免疫調(diào)節(jié)因子HeLa細(xì)胞的建立及鑒定[J];吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2003年02期

2 舒石莊,陳慰峰,劉祝公,張平夏,吳江聲;八株小鼠胸腺基質(zhì)細(xì)胞系的建立及鑒定[J];北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);1993年04期

3 于春雷;劉陽;李一;王少敏;王莉;;AIRE基因在NOD鼠相關(guān)組織及T1DM病人PBMC中的表達(dá)[J];中國免疫學(xué)雜志;2006年04期

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本文編號(hào)：1350823