本文關鍵詞：HBV感染免疫耐受期中醫(yī)證侯及自然病史中肝組織病理特征，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中山大學》 2012年

HBV感染免疫耐受期中醫(yī)證侯及自然病史中肝組織病理特征

謝和平  

【摘要】：第一部分慢性HBV攜帶者的命名、分類及其與自然病史的關系 研究背景 全球約有3.5-4.2億慢性HBV感染者，其中大部分為非活動狀態(tài)攜帶者。但文獻報道的HBV攜帶者定義紛繁不一，且常將處于自然病史不同分期的感染者以相同的攜帶者名稱命名，給臨床研究帶來諸多不利甚至是制約臨床研究水平的因素之一。 研究目的 尋找能體現與自然病史關系及病毒變異，且不同攜帶者名稱專指自然病史特定一期的非活動狀態(tài)感染者的HBV攜帶者命名及分類，以期在HBV攜帶者的中醫(yī)防治研究中更好的體現其恒動觀及辨病與辨證相結合的精髓，同時更有利于為不同的攜帶者制定相對應的管理措施。 研究方法 采用文獻綜述方法探尋HBV攜帶者的定義、命名、分類并闡述其與自然病史的關系。 結果 借鑒目前(chronic hepatitis B，CHB)的命名方式。綜合考慮患者丙氨酸氨基轉移酶（Alanineaminotransferase，ALT)、HBV標記物(HbeAg和HbsAg陽性或陰性)、HBVDNA水平及HBV變異（前C區(qū)及S基因）等因素將HBV攜帶者分為分為以下6類等因素，將HBV攜帶者分為分為以下6類：①e抗原（hepatitisB e antigen，HBeAg)陽性攜帶者，②HbeAg陰性攜帶者（前C區(qū)變異），③表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性攜帶者，④HbsAg陰性HbeAg陽性攜帶者（S基因變異），⑤HbsAg陰性HbeAg陰性攜帶者（同時存在前C區(qū)及S基因變異），⑥HbsAg陰性HBVDNA陰性攜帶者（S區(qū)變異）。以上6類攜帶者均處于非活動狀態(tài)，其中①②④⑤處于免疫耐受期，③⑥則屬低非復制期。此外，還闡述了HBV攜帶者與慢性乙型肝炎的鑒別。 意義 該分類方法能較為全面的涵蓋免疫耐受期期與低（非）復制期的目前西醫(yī)學認為無須抗病毒治療的各種HBV攜帶者情況，每類攜帶者均專指處于存在或不存在相關HBV位區(qū)變異的免疫耐受期或低（非）復制期，因此且其內涵及外延準確，無相互交錯情況。顯然，這樣的分類方法不但有助于為其制定特定的管理措施，也更有利于西醫(yī)學臨床研究及相關文獻的分析評價，同時也更符合中醫(yī)的辨病及辨證原則。 第二部分HBV感染免疫耐受期（HBeAg陽性攜帶者）中醫(yī)證侯規(guī)律 研究背景 含我國在內的亞太地區(qū)慢性HBV感染者中，處于自然病史免疫耐受期的人數最多（相當于我國2010指南中的慢性HBV攜帶者），該部分感染者不但因其高病毒血癥成為主要傳染源，且其遠期預后不良。因此，如果要消滅HBV感染，免疫耐受期感染者的管理尤其重要。但針對免疫耐受期HBV感染者特有的中醫(yī)證侯規(guī)律研究極少。 研究目的 探析免疫耐受期HBV攜帶者的證候規(guī)律，從中醫(yī)“證”的角度求證免疫耐受期感染者是否須要治療，該如何治療。 研究方法 采取臨床流行病學調查方法，對185例HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒攜帶者分別進行細分及概括辨證分型。 結果 細分辨證分型顯示無證可辨型27例（15%），單一證型為94例（50%），復合證型64例（35%）。概括5種辨證分型顯示其出現頻次依次為脾腎虧虛＞肝氣郁結＞濕熱內蘊＞肝腎虧虛＞瘀血阻絡。病位主要涉及肝膽脾胃腎，病理因素以氣郁、氣虛、陽虛等為主，兼有濕熱、瘀血等，病性虛證多于實證。 結論 HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒攜帶者大多數有證可辨，且中醫(yī)證侯分布與慢性乙型肝炎有所不同：脾腎虧虛及肝氣郁結較多，而濕熱證較少。通過補益脾腎及疏肝理氣等治法可能有助于打破免疫耐受狀態(tài)甚至改善HBV感染自然病程。 第三部分HBeAg陽性HBV攜帶者中醫(yī)證型與HBVDNA關系 研究背景 HBV DNA水平不但是預測肝炎發(fā)作和評價抗病毒治療效果的重要指標，也是預測肝硬化及HCC發(fā)生的重要預測因素。不同中醫(yī)證型的免疫耐受期HBV感染者HBVDNA水平是否存在差異尚不清楚。 研究目的 探究HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者的中醫(yī)證型及病性與HBVDNA的關系。 研究方法 將185例HBeAg陽性慢性HBV攜帶者中醫(yī)證型概括為單一證型（肝氣郁結，肝腎虧虛，脾腎虧虛，濕熱內蘊，瘀血阻絡），復合證型，無證可辨型。病性劃分為實證，虛證及虛實夾雜證。同時檢測其血清HBVDNA水平，并分析其與中醫(yī)證型及病性的關系。 結果 無證可辨型、單一證型及復合證型之間HBVDNA無統(tǒng)計學差異（F=0.910, P=0.404）。單一證型之內的不同證型之間HBVDNA亦無統(tǒng)計學差異（χ~2=4.672，P=0.323）。不同病性之間HBVDNA無統(tǒng)計學差異（F=0.631, P=0.596）。 結論 HBVDNA不宜作為HBeAg陽性慢性HBV攜帶者中醫(yī)證侯的微觀辨證指標。 第四部分HBV感染自然病史中的肝組織病理學特征及BU評估非活動狀態(tài)的價值 研究背景 不同文獻報道免疫耐受期肝組織病理損傷程度差異較大，尚無將自然病史4個連續(xù)性分期的患者同時納入的HBV感染者肝組織病理學研究。無肝組織病理檢查支持的HBV感染非活動狀態(tài)的評估（免疫耐受期及低非復制期）是否準確尚不知道。 目的 了解自然病史不同分期的肝組織病理特征及其與臨床特征的相關性，評估BU對HBV感染非活動狀態(tài)判斷的意義。 方法 將選自2005-2011年中山大學附屬第三醫(yī)院中醫(yī)科慢性HBV感染者307例依據ALT，天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST），HbeAg狀態(tài)，HBVDNA水平及超聲結果（簡稱BU評估）劃分為免疫耐受期，免疫清除期，低非復制期，再活動期及代償期肝硬化。所有病例接受肝穿刺活檢術進行肝組織病理HAI診斷（G0-4,S0-4），分析不同分期患者的臨床與組織病理學特征及其相互關系。并分析BU評估的自然病史分期（非活動狀態(tài)）與病理學診斷的“真非活動狀態(tài)”之間的一致性。 結果 ①同屬評估非活動狀態(tài)的ITP與LRP感染者肝組織病理炎癥（G）及纖維化（S）改變較輕微，且無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。同屬評估活動狀態(tài)的ICP與RAP感染者之間肝組織病理改變（含G及S）也無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但均較評估非活動狀態(tài)的ITP與LRP肝組織病理學改變嚴重（P＜0.01）。②87例ITP感染者中1ULN≤ALT＜2ULN者炎癥G改變重于ALT 1ULN的患者（P=0.039），S無統(tǒng)計學差異（P=0.059）。相反AST≥30U/L（1.75ULN）者肝組織炎癥（P=0.009）及纖維化（P=0.024）改變均較AST＜30U/L（1.75ULN）者有統(tǒng)計學差異。③評估的為非活動狀態(tài)的患者亦存在顯著肝組織損傷：免疫耐受期患者G≥2的比率是52.9%，S≥2的比率為32.2%；低非復制期患者G≥2的比率是50%，S≥2的比率為38.9%。即從肝組織炎癥角度看，評估的ITP及LRP感染者分別有52.9%及50.0%的感染者處于偽非活動狀態(tài)；從肝組織纖維化角度看，評估的ITP及LRP感染者分別有32.2%及38.9%的感染者處于偽非活動狀態(tài)。④不考慮自然病史分期情況下，肝組織損傷與年齡，ALT，AST水平呈正相關，與性別，HBVDNA水平及HBeAg狀態(tài)無關。脾臟腫大者肝組織損傷更嚴重。⑤免疫耐受期感染者肝組織損傷與ALT，AST水平呈正相關，無HBVDNA水平無關。⑥辨證為BSBC，IDHR，LQD等證病例的肝組織病理學較LKD, SKD證型者更為嚴重。⑦BU評估87例免疫耐受期的肝臟組織病理學炎癥診斷的符合率為47%，纖維化診斷的符合率為68%。評估的低非復制期二者的符合率分別是50%和61%。⑧超聲檢查對早期肝硬化診斷的靈敏度是16.7%，特異性是92.5%；陰性預測價值87.5%，陽性預測價值29.9%。⑨BU評估對“真非活動狀態(tài)(G)”診斷的靈敏度是72.3%，特異性是65.7%；陰性預測價值84.3%，陽性預測價值48.2%。BU評估對“真非活動狀態(tài)(S)”診斷的靈敏度是63.4%，特異性是69.8%；陰性預測價值68.1%，陽性預測價值64.5%。 結論 ①年齡更大，ALT或AST升高，超聲診斷提示脾臟腫大等提示肝組織病理改變程度更嚴重。HBV DNA水平不能反應肝臟損傷程度。②免疫耐受期HBV感染者，AST水平可能是較ALT更好的肝組織損傷預測因素。③BU評估僅能作為判斷真非活動狀態(tài)的基礎方法。但如果要更精確判斷慢性HBV感染者的真實狀態(tài)，應盡可能行肝組織活檢術，尤其是男性患者，年齡更大，中醫(yī)證型為瘀血阻絡，超聲提示存在脾臟腫大時更應行肝穿刺活檢術，注意早期肝硬化的可能。④超聲檢查較難發(fā)現早期肝硬化，其診斷更加有賴于肝肝穿活檢術。⑤無肝組織病理學支持的非活動狀態(tài)判斷準確性較差，，肝穿刺仍應為判斷慢性HBV感染是否處于真非活動狀態(tài)及疾病階段的首要標準。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：中山大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R259
【目錄】：

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