本文關(guān)鍵詞：細(xì)胞色素酶介導(dǎo)的花生四烯酸代謝機(jī)制研究

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【摘要】：花生四烯酸是人體內(nèi)含量最多的不飽和脂肪酸,也是人體內(nèi)多種重要生物活性物質(zhì)的前體,比如前列腺素、血栓烷、白細(xì)胞三烯、脂氧素以及環(huán)氧二十碳三烯等。這些花生四烯酸代謝物對(duì)于人體內(nèi)脂類(lèi)蛋白的代謝、血液流變學(xué)、血管彈性、白細(xì)胞功能和血小板激活等具有重要的調(diào)節(jié)作用�；ㄉ南┧嵩谌梭w腸道中主要是由細(xì)胞色素酶2J2負(fù)責(zé)代謝的。這是細(xì)胞色素P450酶在不同種族的人群中存在著多態(tài)性,其中T143A和N404Y突變體能夠大幅度的降低細(xì)胞色素酶2J2的活性,從而導(dǎo)致花生四烯酸代謝能力的降低。為了研究花生四烯酸在人體腸道中的代謝機(jī)制以及細(xì)胞色素酶2J2多態(tài)性引起花生四烯酸代謝能力降低的機(jī)理,本論文采用計(jì)算生物學(xué)和生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)了細(xì)胞色素酶2J2的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu),并且在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了細(xì)胞色素酶2J2介導(dǎo)的花生四烯酸代謝結(jié)構(gòu)模型。多種評(píng)估和測(cè)試方法顯示,我們構(gòu)建的花生四烯酸代謝結(jié)構(gòu)模型具有較高的精確度和可靠性。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),花生四烯酸呈U型結(jié)合在細(xì)胞色素酶2J2的活性口袋中。其羧基一端與Leu378和Gly486形成氫鍵,其脂肪鏈部分與Ile127和Met128形成疏水相互作用。這些相互作用可以識(shí)別和固定花生四烯酸,使其在活性口袋中以正確的方向結(jié)合,從而有利于后續(xù)代謝反應(yīng)的發(fā)生。通過(guò)動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn),細(xì)胞色素酶2J2的突變T143A雖然遠(yuǎn)離其活性位點(diǎn)和花生四烯酸結(jié)合口袋,但是卻在水分子運(yùn)輸通道附近。通過(guò)對(duì)比野生型和T143A突變型細(xì)胞色素酶2J2水分子通道的直徑,我們發(fā)現(xiàn)在T143A突變體中,其水分子運(yùn)輸通道的直徑為3.87±1.21埃。這使得水分子通過(guò)該通道的效率大大下降。而水分子在花生四烯酸的代謝反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。T143A突變能夠通過(guò)降低活性口袋中的水分子,來(lái)降低花生四烯酸代謝效率。細(xì)胞色素酶2J2的突變N404Y位于活性口袋的邊緣,距離Leu378較近。這個(gè)突變可以通過(guò)范德華作用改變Leu378的側(cè)鏈朝向,使其不能與花生四烯酸形成氫鍵。失去了Leu378與花生四烯酸羰基形成的氫鍵,花生四烯酸的結(jié)合能力就會(huì)大大下降,其結(jié)合自由能只有-34.84千焦每摩爾。而在野生型中,花生四烯酸的結(jié)合自由能是-40.71千焦每摩爾。此外通過(guò)對(duì)比野生型和N404Y突變體中花生四烯酸的均方根偏差,我們發(fā)現(xiàn)花生四烯酸在N404Y突變體中的位置具有不穩(wěn)定性。這些都將大大降低花生四烯酸的代謝能力。
【關(guān)鍵詞】：花生四烯酸代謝 細(xì)胞色素酶P450 糖尿病發(fā)病機(jī)制 計(jì)算生學(xué)和生物信息學(xué) 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R3411
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-14
• 第一章 緒論14-22
• 1.1 花生四烯酸14-19
• 1.1.1 花生四烯酸的分布14-15
• 1.1.2 花生四烯酸的代謝途徑15-17
• 1.1.3 花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物的生理功能17-18
• 1.1.4 花生四烯酸的主要用途18-19
• 1.2 細(xì)胞色素P450酶19-21
• 1.2.1 細(xì)胞色素P450酶在生理作用19-20
• 1.2.2 細(xì)胞色素P450酶與藥物代謝20-21
• 1.2.3 細(xì)胞色素P450酶多態(tài)性21
• 1.3 論文的主要內(nèi)容與章節(jié)安排21-22
• 第二章 計(jì)算生物學(xué)和結(jié)構(gòu)模擬22-30
• 2.1 計(jì)算生物學(xué)22-25
• 2.1.1 計(jì)算生物學(xué)和生物信息學(xué)23
• 2.1.2 計(jì)算生物學(xué)的研究過(guò)程和研究方法23-24
• 2.1.3 計(jì)算生物學(xué)的應(yīng)用24-25
• 2.2 生物大分子計(jì)算和分子模擬25-29
• 2.2.1 分子模擬中的分子力學(xué)方法25-28
• 2.2.2 分子模擬中的分子動(dòng)力學(xué)方法28-29
• 2.3 本章小結(jié)29-30
• 第三章 細(xì)胞色素酶 2J2的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)30-46
• 3.1 細(xì)胞色素酶 2J230-31
• 3.2 細(xì)胞色素酶 2J2的三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)31-39
• 3.2.1 細(xì)胞色素酶 2J2的一級(jí)序列比對(duì)和結(jié)構(gòu)模版選擇32-33
• 3.2.2 細(xì)胞色素酶 2J2的二級(jí)結(jié)構(gòu)性質(zhì)預(yù)測(cè)33-34
• 3.2.3 細(xì)胞色素酶 2J2的三級(jí)結(jié)構(gòu)性質(zhì)預(yù)測(cè)34-39
• 3.3 細(xì)胞色素酶 2J2的結(jié)構(gòu)模型評(píng)估39-45
• 3.4 本章小結(jié)45-46
• 第四章 細(xì)胞色素酶 2J2介導(dǎo)花生四烯酸代謝模型46-52
• 4.1 細(xì)胞色素酶 2J2的結(jié)構(gòu)特征46-47
• 4.2 花生四烯酸結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)47-49
• 4.3 花生四烯酸代謝結(jié)構(gòu)模型49-51
• 4.4 本章小結(jié)51-52
• 第五章 細(xì)胞色素酶 2J2介導(dǎo)花生四烯酸代謝機(jī)制研究52-65
• 5.1 細(xì)胞色素酶 2J2的結(jié)構(gòu)分析52-53
• 5.2 細(xì)胞色素酶 2J2結(jié)構(gòu)模型的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)研究53-56
• 5.2.1 細(xì)胞色素酶 2J2的分子動(dòng)力學(xué)設(shè)定54
• 5.2.2 細(xì)胞色素酶 2J2分子動(dòng)力學(xué)軌跡的初步分析54-56
• 5.3 細(xì)胞色素酶 2J2介導(dǎo)的花生四烯酸代謝機(jī)制研究56-58
• 5.4 細(xì)胞色素酶 2J2多態(tài)性對(duì)花生四烯酸代謝的影響58-64
• 5.4.1 T143A突變體導(dǎo)致的花生四烯酸代謝效率降低機(jī)制59-61
• 5.4.2 R158C突變體導(dǎo)致的花生四烯酸代謝效率降低機(jī)制61-62
• 5.4.3 N404Y突變體導(dǎo)致的花生四烯酸代謝效率降低機(jī)制62-64
• 5.5 本章小結(jié)64-65
• 參考文獻(xiàn)65-79
• 附錄 179-82
• 附錄 282-84
• 附錄 384-85
• 附錄 485-86
• 附錄 586-92
• 附錄 692-93
• 附錄 793-95
• 附錄 895-96
• 附錄 996-97
• 附錄 1097-98
• 附錄 1198-99
• 附錄 1299-100
• 附錄 13100-102
• 附錄 14102-105
• 致謝105-106
• 攻讀碩士學(xué)位期間已發(fā)表或錄用的論文106

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本文編號(hào)：926127