本文關鍵詞：Ⅰ型單純皰疹病毒絲氨酸蛋白酶VP24逃逸DNA識別受體信號通路的分子機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：天然免疫系統(tǒng)主要通過模式識別受體識別病毒的入侵,進而產生一系列的細胞因子抵抗病毒的入侵。在DNA病毒感染的宿主細胞中,病毒的核酸被DNA受體所識別,從而啟動下游信號級聯(lián)反應,誘導I型干擾素(type I interferons,IFN-I)、促炎癥細胞因子(proinflammatory cytokines)等的產生。cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)作為DNA識別受體與STING一起激活天然免疫信號通路。研究表明,cGAS結合DNA后可催化合成cGAMP(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate),cGAMP作為一種第二信使被STING識別,STING活化后招募TBK1,并進一步促進IRF3的磷酸化、激活、入核,從而誘導IFN-I的表達。I型單純皰疹病毒(Herpes simplex virus type I,HSV-1)編碼的VP24是一個由UL26基因編碼的絲氨酸蛋白酶,作為一個必需基因,VP24缺失后,病毒基因組DNA不能有效包裝入核衣殼內,嚴重影響了子代病毒粒子的成熟。病毒為了完成它們的生活周期,必須主動調控宿主IFN介導的免疫應答�，F有研究表明,HSV-1編碼的多個病毒蛋白逃逸宿主的抗病毒天然免疫。我們的研究首次發(fā)現VP24是第一個被鑒定到的DNA識別受體信號通路的拮抗劑。在本研究中,我們發(fā)現VP24對ISD激活的IFN-βmRNA轉錄有明顯抑制作用;通過共轉染低劑量cGAS和STING或單獨過表達高劑量STING激活DNA識別受體信號通路,發(fā)現VP24能夠抑制IRF3啟動子激活的IFN-β,但是對NF-κB啟動子激活的IFN-β卻沒有作用;進一步的研究我們發(fā)現VP24在TBK1和IRF3之間的信號傳遞中發(fā)揮作用。非變性膠實驗以及IRF3磷酸化實驗表明VP24下調IRF3的二聚化以及磷酸化,而在敲低了VP24的情況下,IRF3的二聚化及磷酸化得到恢復。免疫共沉淀結果證明,在HSV-1感染細胞中,VP24能夠影響TBK1和IRF3的相互作用。綜上所述,這些結果證明HSV-1 VP24蛋白通過影響TBK1和IRF3的相互作用,進而抑制ISD誘導的DNA識別受體信號通路的激活,阻止IFN-β產生,這可能直接參與了HSV-1感染的致病。在本研究中我們發(fā)現了VP24的新功能,即參與了HSV-1的免疫逃逸作用。
【關鍵詞】：HSV-1 VP24 DNA識別受體信號通路 IRF3 IFN-β
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R392
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• ABSTRCAT5-7
• 序言7-12
• 1. 皰疹病毒7
• 2. HSV生物學背景7-10
• 3. HSV-1 VP24蛋白10
• 4. 抗病毒天然免疫10-11
• 5. 本研究的目的、內容和意義11-12
• 第一部分 VP24抑制cGAS-STING-TBK1-IRF3信號通路的研究12-21
• 1. 材料和方法12-17
• 2. 結果17-19
• 3. 討論19-21
• 第二部分 VP24逃逸DNA信號通路機制的研究21-28
• 1. 材料和方法21-24
• 2. 結果24-26
• 3. 討論26-28
• 總結28-29
• 參考文獻29-33
• 綜述33-43
• 參考文獻38-43
• 作者簡介及在學位期間出版或公開發(fā)表論著、論文43-44
• 附錄Ⅰ 英文縮寫詞44-46
• 附錄Ⅱ 引物序列46-47
• 致謝47-48

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