本文關(guān)鍵詞：利用心臟特異性CYP2E1基因修飾小鼠評價藥物心臟毒性的初步探索，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的使用兩種心臟特異性CYP2E1基因修飾小鼠來評價藥物西布曲明(sibutramine)的心臟毒性作用,選擇出在評價藥物的心臟毒性中具有更高敏感性的動物模型。方法 8周齡雄性Tg(+)型小鼠、s Tg(+)型小鼠、野生型C57BL/6小鼠(WT),各50只,分別隨機分成5組,每組10只,溶媒對照組(灌胃給予純凈飲用水)及4個實驗組(50、100、150、300 mg/kg西布曲明)。給藥過程中進行一般癥狀觀察以及存活率的測定;給藥15 d后取血并解剖取心臟,測定各組實驗小鼠血生化心臟損傷指標:乳酸脫氫酶(LDH),肌酸激酶(CK),肌酸激酶同工酶(CK-MB)。并進行病理組織學檢查,免疫組織化學方法觀察心臟組織縫隙蛋白43(connexin 43,CX43)的表達情況。結(jié)果 (1)血生化指標顯示,在給藥劑量50 mg/kg和100 mg/kg時,Tg(+)型小鼠均顯著高于WT型小鼠(P0.05或P0.01);在給藥劑量50、100和150 mg/kg時,Tg(+)型小鼠均顯著高于s Tg(+)型小鼠(P0.05或P0.01);而在給藥劑量300 mg/kg時,Tg(+)型小鼠均顯著低于WT和s Tg(+)型小鼠(P0.05或P0.01),且s Tg(+)型小鼠減小的程度最小。(2)病理組織學結(jié)果顯示,Tg(+)和WT型小鼠各個給藥組均表現(xiàn)出心臟損傷的跡象。(3)免疫組織化學染色顯示,隨著給藥劑量的加大,Tg(+)、s Tg(+)和WT型三種小鼠CX43在心肌細胞閏盤處的表達數(shù)量均逐漸下降,且染色顏色逐漸變淺;而CX43在心肌細胞閏盤處的表達數(shù)量下降程度和染色顏色變淺程度由高到低分別為,Tg(+)型小鼠,其次是WT型小鼠,s Tg(+)型小鼠。結(jié)論 Tg(+)型小鼠在評價藥物潛在心臟毒性試驗中可能比WT型小鼠具有更高的敏感性,而s Tg(+)型小鼠則是很好的心臟毒性保護模型。
【作者單位】： 中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所北京協(xié)和醫(yī)學院比較醫(yī)學中心;
【關(guān)鍵詞】： 細胞色素P E 基因修飾 西布曲明 藥物毒性
【基金】：十二五重大新藥創(chuàng)制科技項目(編號:2013ZX09302302)
【分類號】：R965;R-332
【正文快照】： gaoh@cnilas.organd the survival rate was determined during the drug treatment period.At 15 days after the sibutramine administration,theblood biochemical indicators of cardiotoxicity lactate dehydrogenase(LDH),creatine kinase(CK),and creatine kinaseisoen

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本文編號：407229