系統(tǒng)生物學(xué)采用系統(tǒng)性整合分析策略闡釋生命體中各層次組分間的相互作用機(jī)制，闡明生命系統(tǒng)在不同的條件和時(shí)間跨度下的動態(tài)調(diào)控模式及動力學(xué)特性。系統(tǒng)生物學(xué)作為整合性科學(xué)，需要對多種組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，從而系統(tǒng)地描述生物體內(nèi)如基因和蛋白質(zhì)等組分間的調(diào)控關(guān)系。數(shù)學(xué)建模和組學(xué)分析方法，是系統(tǒng)生物學(xué)中最為重要的兩種研究方法。本文研究包括兩部分內(nèi)容：（1）是應(yīng)用數(shù)學(xué)建模方法對干擾素-γ（IFN-γ）和白介素-6（IL-6）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)交互機(jī)制進(jìn)行研究；（2）是應(yīng)用組學(xué)分析方法對抗癌藥物凋亡誘導(dǎo)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)分析。IFN-γ具有獨(dú)特的抗病毒活性，能夠促進(jìn)免疫激活，抑制細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和癌癥免疫應(yīng)答。IL-6在炎癥和免疫應(yīng)答中同樣起到重要的調(diào)控作用，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性。研究表明，IFN-γ和IL-6信號刺激都可以激活蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)通路，但它們所激活的STAT蛋白類型是不同的，這與IFN-γ促細(xì)胞凋亡而IL-6促細(xì)胞增殖的生物學(xué)功能直接相關(guān)。此外，IFN-γ和IL-6信號不同的交互模式能顯著地影響JAK/STA...

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
目錄
第一章 緒論
    1.1 系統(tǒng)生物學(xué)簡介
    1.2 IFN-γ和 IL-6 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制
        1.2.1 IFN-γ和 IL-6 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程
        1.2.2 JAK/STAT 通路的激活模式
        1.2.3 IFN-γ和 IL-6 信號交互機(jī)制
    1.3 IFN-γ和 IL-6 通路建模研究現(xiàn)狀
        1.3.1 IFN-γ通路建模研究
        1.3.2 IL-6 通路建模研究
    1.4 HDACi 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究現(xiàn)狀
    1.5 本章小結(jié)
第二章 系統(tǒng)生物學(xué)建模和組學(xué)分析方法綜述
    2.1 系統(tǒng)生物學(xué)建模及相關(guān)分析方法介紹
        2.1.1 定性建模方法
        2.1.2 微分方程建模方法
        2.1.3 隨機(jī)建模方法
        2.1.4 敏感性分析
        2.1.5 穩(wěn)態(tài)分析
    2.2 系統(tǒng)生物學(xué)建模工具介紹
        2.2.1 系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記語言（SBML）
        2.2.2 CellDesigner
        2.2.3 COPASI
    2.3 基因表達(dá)組學(xué)分析相關(guān)數(shù)據(jù)庫
        2.3.1 基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫（GEO）
        2.3.2 基因本體論（GO）
        2.3.3 京都基因與基因組百科全書（KEGG）
        2.3.4 BioCarta
    2.4 基因表達(dá)組學(xué)分析工具
        2.4.1 基于 R 語言的 Bioconductor
        2.4.2 GenMAPP
        2.4.3 GSEA
    2.5 本章小結(jié)
第三章 構(gòu)建 IFN-γ和 IL-6 信號交互模型
    3.1 交互模型的總體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
        3.1.1 STAT1 和 STAT3 在受體上的非平衡競爭
        3.1.2 SOCS 所介導(dǎo)的 IFN-γ和 IL-6 信號相互抑制作用
        3.1.3 STAT 異源二聚體對 STAT 同源二聚體的影響
        3.1.4 交互模型限定
        3.1.5 交互模型構(gòu)建流程
    3.2 模型的生化反應(yīng)方程
    3.3 競爭性和非競爭性模型比較
    3.4 本章小結(jié)
第四章 基于數(shù)學(xué)模型闡釋 INF-γ和 IL-6 信號交互機(jī)制
    4.1 信號單獨(dú)刺激下 JAK/STAT 通路的激活模式
        4.1.1 STAT1 和 STAT3 的偏好性激活
        4.1.2 細(xì)胞核內(nèi) STAT 二聚體的動態(tài)變化
    4.2 JAK/STAT 通路的負(fù)向調(diào)控機(jī)制分析
        4.2.1 SHP-2 的負(fù)向調(diào)控作用
        4.2.2 SOCS 的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制
        4.2.3 SHP-2 和 SOCS 的協(xié)同調(diào)控作用
    4.3 在擾動 STAT1 和 STAT3 情況下的交互模型響應(yīng)
        4.3.1 STAT3 對 JAK/STAT 的作用
        4.3.2 STAT1 對 JAK/STAT 通路的作用
        4.3.3 受體復(fù)合物與 STAT 的動態(tài)結(jié)合模式
    4.4 信號共刺激下的交互模型的響應(yīng)
        4.4.1 共享磷酸酶導(dǎo)致 STAT1 和 STAT3 的高水平激活
        4.4.2 信號共刺激下細(xì)胞核內(nèi) STAT 二聚體的激活模式
    4.5 信號繼發(fā)性刺激下交互模型的響應(yīng)
        4.5.1 IFN-γ預(yù)處理對 IL-6 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制作用
        4.5.2 IL-6 預(yù)處理對 IFN-γ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制作用
        4.5.3 STAT1/3 異源二聚體對信號交互的影響
        4.5.4 STAT1 同源二聚體對信號交互的影響
    4.6 探討非競爭模型的有效性
    4.7 IFN-γ和 IL-6 信號交互模型敏感性分析
        4.7.1 競爭模型的敏感性分析結(jié)果
        4.7.2 非競爭模型的敏感性分析結(jié)果
    4.8 IFN-γ和 IL-6 信號交互模型的改進(jìn)方向
    4.9 本章小結(jié)
第五章 通過基因表達(dá)組學(xué)分析闡釋 HDACi 凋亡誘導(dǎo)機(jī)制
    5.1 數(shù)據(jù)與方法
        5.1.1 基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)預(yù)處理
        5.1.2 通路數(shù)據(jù)預(yù)處理
        5.1.3 “癌癥通路”定義
        5.1.4 基因表達(dá)一致性及其統(tǒng)計(jì)顯著性計(jì)算
        5.1.5 癌癥和正常樣本間通路內(nèi)基因表達(dá)一致性差異評估
        5.1.6 凋亡通路內(nèi)差異表達(dá)基因挖掘
    5.2 通路內(nèi)基因表達(dá)一致性分析
        5.2.1 通路內(nèi)基因表達(dá)一致性分布模式
        5.2.2 癌癥和正常樣本間通路內(nèi)基因表達(dá)一致性差異
        5.2.3 不同功能類的基因表達(dá)一致性差異
    5.3 基于時(shí)間序列的通路內(nèi)基因表達(dá)一致性分析
        5.3.1 SAHA 處理對通路內(nèi)基因表達(dá)一致性的影響
        5.3.2 不同 SAHA 處理時(shí)間下通路內(nèi)基因表達(dá)一致性差異
        5.3.3 基因表達(dá)一致性時(shí)序變化模式（TVPC）
    5.4 基于 TVPC 的 SAHA 凋亡誘導(dǎo)機(jī)制模型構(gòu)建
        5.4.1 阻礙 DNA 損傷響應(yīng)過程
        5.4.2 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯
        5.4.3 調(diào)控細(xì)胞信號通路激活模式
        5.4.4 誘導(dǎo) RNA 可變性剪切模式的轉(zhuǎn)換
        5.4.5 線粒體內(nèi)源性凋亡響應(yīng)過程
    5.5 基于時(shí)間序列的凋亡通路內(nèi)差異表達(dá)基因分析
    5.6 “癌癥通路”的基因表達(dá)一致性
    5.7 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄
后記
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本文編號：3950802