目的:研究急進(jìn)高原缺氧環(huán)境對(duì)大鼠肝臟孕烷X受體（PXR）表達(dá)的影響及相關(guān)機(jī)制。方法:Wistar雄性大鼠40只,隨機(jī)分為對(duì)照組和急進(jìn)高原缺氧12、24、36、48 h組,每組8只。待預(yù)定缺氧時(shí)間完成,采集各組大鼠腹主動(dòng)脈血,全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x進(jìn)行血?dú)夥治?HE染色觀察肝組織病理變化狀況;實(shí)時(shí)定量PCR測定各組大鼠肝組織中PXR mRNA水平;蛋白質(zhì)印跡法測定各組大鼠肝組織中PXR和蛋白酶SUG1的表達(dá)。結(jié)果:與對(duì)照組比較,急進(jìn)高原缺氧12 h后大鼠血液酸堿度值降低;缺氧24 h后動(dòng)脈血氧飽和度（SaO₂）低于80%,動(dòng)脈氧分壓（PaO₂）低于60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;缺氧48 h后動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO₂）增加（P<0.05）。對(duì)照組大鼠肝組織結(jié)構(gòu)完整,急進(jìn)高原缺氧12、24 h組肝組織中央靜脈有明顯水腫,缺氧36、48 h組大鼠肝組織見炎性浸潤。大鼠肝臟內(nèi)PXR mRNA表達(dá)從急進(jìn)高原缺氧12 h時(shí)即顯著下調(diào),缺氧12、24、36、48 h組分別降低了63%、96%、86%、85%（均... 

【文章來源】：浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2019,48(06)北大核心CSCD

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各組大鼠肝臟中PXR mRNA表達(dá)量比較(n=8)

圖2 各組大鼠肝臟中PXR mRNA表達(dá)量比較(n=8)肝臟作為人體最大的代謝器官,其完整性及正常功能對(duì)藥物代謝起到重要作用,故考察肝臟在高原缺氧環(huán)境下的完整性顯得尤為重要。本研究首先分析了急進(jìn)高原缺氧不同時(shí)間點(diǎn)大鼠體內(nèi)的血?dú)庵笜?biāo),并且通過病理切片分析肝組織的形態(tài)變化,初步評(píng)價(jià)了高原缺氧環(huán)境下肝組織的生理變化。由血?dú)夥治鼋Y(jié)果可知,大鼠急進(jìn)高原后血液酸堿度值降低,可能是由PaCO2的升高使二氧化碳溶解在血液中形成的碳酸氫根增加導(dǎo)致。當(dāng)酸堿度較低時(shí),酸性藥物解離變少[7],藥物以分子形式在血液中存在,藥物脂溶性增加更易通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,使得血藥濃度增加。因此,酸性藥物在高原使用時(shí)血藥濃度會(huì)高于平原,進(jìn)一步探究酸堿度值與藥物代謝的關(guān)系非常必要。SaO2是血液中被氧結(jié)合的氧合血紅蛋白(HbO2)的容量占全部可結(jié)合的血紅蛋白容量的百分比,即血液中血氧的濃度。它是呼吸循環(huán)的重要生理參數(shù),直接影響機(jī)體各項(xiàng)功能。大鼠急進(jìn)高原后體內(nèi)血氧濃度降低,導(dǎo)致機(jī)體各器官可利用氧氣變少,影響生理狀態(tài)。病理結(jié)果顯示,高原組大鼠肝細(xì)胞輕度壞死,周圍血管輕微充血,核固縮,中央靜脈水腫且伴有炎性浸潤,導(dǎo)致肝臟功能可能受損,這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。肝臟在高原中受到這些不良影響可能會(huì)使其代謝功能減緩,影響藥物代謝過程中涉及的相關(guān)調(diào)控因子如核受體等的合成、表達(dá),進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化。

缺氧作為高原環(huán)境下最具特征性的因素之一,可影響人體正常生理活動(dòng),產(chǎn)生一系列病理性變化,從而影響藥物的體內(nèi)處置過程。然而臨床上高原用藥的方式和劑量與平原無異,這將影響高原人群用藥的安全性和有效性。藥物代謝酶作為藥物在體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的重要蛋白,在藥物的解毒和轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于高原缺氧狀態(tài)下藥物代謝酶的調(diào)控機(jī)制尚不明確,因此探究相關(guān)因素對(duì)酶的調(diào)控作用非常必要。圖2 各組大鼠肝臟中PXR mRNA表達(dá)量比較(n=8)

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]高原低氧對(duì)藥物代謝酶CYP2C9和2C19活性及蛋白表達(dá)的影響[J]. 李向陽,劉永年,袁明,李永平,楊應(yīng)忠,朱俊博.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2012(02)
[2]高原缺氧與肝臟損傷[J]. 榮黎,曾維政,吳曉玲.  世界華人消化雜志. 2009(21)



本文編號(hào)：3416071