寨卡病毒是一種由蚊蟲來進行傳播的蟲媒病毒。寨卡病毒感染除可以使新生兒產(chǎn)生小頭畸形,還能引起格林-巴利綜合征,后者作為一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,可以導致患者癱瘓乃至死亡。但是,當前依舊沒有針對寨卡病毒感染的疫苗或有用的治療措施,寨卡病毒仍對人類公共健康有著重大危害。寨卡病毒編碼的解旋酶蛋白對于病毒本身的增殖和傳播起到至關(guān)重要的作用。寨卡病毒在復(fù)制過程當中,利用解旋酶水解三磷酸核苷（ATP）獲取能量,從而得以實現(xiàn)雙鏈核酸的解旋。在這一過程中,ATP水解是一個重要的基本環(huán)節(jié)。然而我們對這一環(huán)節(jié)的分子機制知之甚少,這在很大程度上限制了我們對寨卡病毒解旋酶的進一步功能研究以及針對寨卡病毒的合理藥物設(shè)計。在本論文中,我們利用結(jié)構(gòu)生物學的手段對寨卡病毒解旋酶進行研究,解析了其水解ATP過程中間態(tài)和終態(tài)的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu),結(jié)合之前已經(jīng)獲得的寨卡病毒水解ATP過程激發(fā)態(tài)復(fù)合物結(jié)構(gòu),我們對寨卡病毒解旋酶水解ATP的分子機制進行了闡釋。除此之外,我們還針對這一過程中解旋酶發(fā)揮作用的關(guān)鍵氨基酸位點進行突變設(shè)計,并展開一系列活性測定實驗,發(fā)現(xiàn)了水解過程的關(guān)鍵殘基。這些結(jié)果為后期的藥物靶點設(shè)計和篩選提供了依據(jù),從... 

【文章來源】：天津大學天津市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：84 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

寨卡病毒基因組示意圖

生兒小頭綜合征在巴西的發(fā)病率大幅度上升，巴西衛(wèi)生部表示新生兒的小頭畸形多發(fā)情況極可能與寨卡病毒感染存在關(guān)聯(lián)[19-21]。之后包含法屬圭亞那、哥倫比亞、巴拿馬、墨西哥委內(nèi)瑞拉在內(nèi)的中南美洲多個國家相繼有寨卡病毒感染的患者病例被發(fā)現(xiàn)，這次大規(guī)模的疫情暴發(fā)使寨卡病毒在世界范圍內(nèi)得到了廣泛關(guān)注[22]。2015 年的 12 月寨卡病毒病原體被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入了中等病原體名單。到 2016 年 2 月，寨卡病毒疫情已蔓延到美洲 29 個國家及地區(qū)[23]。2016年 2 月 1 日世界衛(wèi)生組織組織宣布此次疫情的暴發(fā)構(gòu)成了“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[24]。美國疾病預(yù)防控制中心于同年 2 月 8 日宣布把針對寨卡病毒的警戒程度升至最高的級別，這是在 2009 年甲型流感疫情和 2015 年的埃博拉疫情之后，美國再次發(fā)布的最高級別疫情警報。2016 年的 8 月份新加坡確診了當?shù)厥桌徽ú《靖腥镜幕颊卟±齕25]。截至同年 9 月，在新加坡地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了 258 例感染病例。這次大規(guī)模疫情暴發(fā)中相關(guān)的病毒菌株已經(jīng)被確定來自亞洲的菌株型而非來自美國[26]。

結(jié)構(gòu)的研究進展毒解旋酶的結(jié)構(gòu)研究進展解旋酶蛋白位于非結(jié)構(gòu)蛋白 NS3 的羧基端（C 端個多功能馬達蛋白。解旋酶可以水解三磷酸核苷（量來實現(xiàn)對雙鏈核酸的解旋，這個過程在寨卡病毒分重要的作用，這一重要性也使得解旋酶結(jié)構(gòu)域成物設(shè)計的關(guān)鍵靶點。2016 年的 5 月，Tian 等人率辨率母體結(jié)構(gòu)56，揭示了解旋酶的結(jié)構(gòu)域在原子也是定位于寨卡病毒的關(guān)鍵藥物靶點的第一個高卡病毒藥而言奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這一成果發(fā)月后，美國科學家 Aggarwal 等人在《NatureStru道了同樣的工作57。


本文編號：2935818