血腦屏障(BBB)是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和中樞系統(tǒng)環(huán)境間的一層生理保護(hù)屏障。對于治療腦部疾病的藥物來說,需要先通過BBB才能起效。BBB體外模型則是研究藥物的BBB透過性或評價腦靶向納米粒的腦部遞藥特性的有效工具。近年來,體外BBB模型的應(yīng)用日趨廣泛并在腦部疾病相關(guān)研究中發(fā)揮著重要作用。該文綜述了國內(nèi)外體外血腦屏障模型的發(fā)展現(xiàn)狀及其在應(yīng)用方面的最新研究進(jìn)展。 

【文章來源】：安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報. 2019年05期

【文章頁數(shù)】：4 頁

【部分圖文】：

血腦屏障的結(jié)構(gòu)

四閱諂は赴?╤CMEC/D3）等。體外BBB單層細(xì)胞模型的優(yōu)點是模型簡單，允許以適中的成本進(jìn)行相對較高的篩眩此模型還具有細(xì)胞存活時間長、細(xì)胞間連接緊密的一系列優(yōu)點。但是，由于細(xì)胞缺乏鄰近細(xì)胞信號傳導(dǎo)（星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞）和機(jī)械刺激（如剪應(yīng)力）所提供的屏障性調(diào)節(jié)刺激，容易出現(xiàn)細(xì)胞加速去分化、細(xì)胞間形成的緊密連接不完整、細(xì)胞黏著不規(guī)則、細(xì)胞旁擴(kuò)散等缺陷。通過大量研究證明[3,7]，BBB的性質(zhì)主要是由大腦中的微環(huán)境決定的，而不是內(nèi)皮細(xì)胞自身的性質(zhì)決定，因此單層模型與體內(nèi)實際情況并不一致。圖2體外血腦屏障單細(xì)胞模型王利民等[8]通過采用大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分別建立了兩種體外BBB單細(xì)胞模型，研究高溫下基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）對BBB微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白（claudin-1）的影響。結(jié)果得知，高溫可導(dǎo)致體外BBB模型claudin-1表達(dá)下降，BBB通透性增加。外源性添加MMP-9能進(jìn)一步加劇該損傷，提示高溫可通過MMP-9加重BBB破壞。PingWang等[9]采用hCMEC/D3細(xì)胞株建立體外BBB單細(xì)胞模型，研究白喉毒素的無毒突變體—交叉反應(yīng)物質(zhì)197（CRM197）潛在的作用和機(jī)制。結(jié)果表明，CRM197表現(xiàn)出更傾向于頂端的細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而不是基底的細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這涉及到細(xì)胞穴樣內(nèi)陷介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑。Caveolin-1的上調(diào)和磷酸化-FOXO1A轉(zhuǎn)錄因子的下調(diào)可能是由CRM197通過PI3K/Akt依賴作者單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)上海201203通信作者：胡凱莉,女，教授2019-07-09收稿，2019-08-27修回

喲バ吞逋?BBB共培養(yǎng)模型，研究了帕金森�。≒D）細(xì)胞旁路開放對FLZ體外跨血腦屏障模型轉(zhuǎn)運特性的影響，其中FLZ是是全合成的新型番荔枝酰胺（squamosamide）衍生物。得出結(jié)論，生理和PD病理狀態(tài)下影響FLZ透過BBB的主要因素還是由BBB中P-gp介導(dǎo)的外排。為了模擬星形細(xì)胞對血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的影響，建立了不同的實驗系統(tǒng)，其中根據(jù)細(xì)胞在插板中的位置分為接觸型和非接觸型。2.2.1接觸型接觸型共培養(yǎng)模型是將一種細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞）接種于插板內(nèi)側(cè)，另一種細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞）接種于插板底部進(jìn)行共培養(yǎng)的模型（見圖3）。雖然這種排列允許內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞直接接觸，然而與體內(nèi)相比，人工膜相對較厚，因此限制了細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用。圖3接觸型共培養(yǎng)模型Guang-YunWang等[11]通過建立了星形膠質(zhì)細(xì)胞（AC）與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（ECV304）共培養(yǎng)的接觸型體外BBB共培養(yǎng)模型，研究麝香酮是否能夠通過調(diào)節(jié)P-糖蛋白（P-gp）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)來改變血腦屏障的通透性。結(jié)果表明，在BBB模型中加入麝香酮（8IM）前后，TEER值無顯著性差異；用麝香酮（4IM、8IM、16IM）處理24h后，P-gp表達(dá)顯著下降；在糖氧剝奪狀態(tài)下，不同濃度的麝香酮組中P-gp和MMP-9的表達(dá)均有不同程度的降低。結(jié)果表明，麝香酮可以滲透到BBB模型中，并與P-gp的抑制和MMP-9的表達(dá)有關(guān)。該研究結(jié)果對了解麝香酮在BBB中的作用機(jī)制以及對治療腦血管疾病具有重要意義。2.2.2非接觸型非接觸型體外BBB模型是將一種細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞）種在transwell上，另一種細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞）種在培養(yǎng)皿的底部（見圖4）。張樂裕等[12]通過建立Aβ1-42誘導(dǎo)的小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞bEnd.3和原代大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞As非接觸式共培養(yǎng)BBB模型，探究黃芪


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