轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）是驅(qū)動(dòng)組織纖維化的重要因素,可直接激活Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而觸發(fā)促纖維化基因的過(guò)表達(dá)。研究表明,TGF-β1/Smad通路的失調(diào)是組織纖維化的重要致病機(jī)制。Smad2和Smad3是促進(jìn)TGF-β1介導(dǎo)的組織纖維化的2個(gè)主要下游調(diào)節(jié)因子,而Smad7作為T(mén)GF-β1/Smad通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子,阻斷了TGF-β1介導(dǎo)的纖維化。此外,近年報(bào)道微小RNA（miRNA）可調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)通路,從而影響組織纖維化進(jìn)程。本文對(duì)TGF-β1/Smad信號(hào)通路在腎、肝、肺、心肌纖維化中的作用,以及miRNA對(duì)TGF-β1/Smad信號(hào)通路的調(diào)控進(jìn)行綜述。 

【文章來(lái)源】：國(guó)際藥學(xué)研究雜志. 2019年10期 北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：7 頁(yè)

【部分圖文】：

MicroRNA在TGF-β/Smad信號(hào)通路介導(dǎo)的肺纖維化中的作用[39]

心肌纖維化由多條信號(hào)通路介導(dǎo)，主要有TGF-β1/Smad信號(hào)通路、RhoA與RhoA相關(guān)蛋白激酶（ROCK）信號(hào)通路、Wnt通路、Integrin通路、MAPK通路、Hippo信號(hào)通路等[47]，其中研究最多、最深入也最重要的是TGF-β1/Smad信號(hào)通路。TGF-β1通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)通路調(diào)控心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞，使其產(chǎn)生大量的ECM，并抑制MMP的升高。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通過(guò)Smad依賴性和Smad非依賴性途徑誘導(dǎo)心肌纖維化（圖3)[19]。除參與經(jīng)典的Smad信號(hào)傳導(dǎo)途徑外，TGF-β1還參與Smad非經(jīng)典途徑，涉及MAPK家族的一些成員。TGF-β1刺激3種MAPK途徑，即細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑，c-Jun N端激酶（JNK）途徑和p38途徑[48]�？傊�，心肌纖維化中TGF-β1/Smad3和p38MAPK途徑的顯著活化可導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)的顯著上調(diào)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNA與心肌纖維化有關(guān)，其中miR-21影響ERK途徑來(lái)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的存活并促進(jìn)纖維化；miR-29直接調(diào)節(jié)ECM的合成；miR-30和miR-133a作用于結(jié)締組織生長(zhǎng)因子；miR-10b,miR-192和miR-200a在TGF-β1/Smad通路激活引起的EMT中起作用[49]。但miR-193在纖維化中的作用尚不清楚。

TGF-β1是肝中最重要的致纖維化細(xì)胞因子，來(lái)源于旁分泌和自分泌[43]。TGF-β1幾乎參與肝疾病進(jìn)展的幾乎所有階段，是肝病發(fā)展中的中樞調(diào)節(jié)劑。正常情況下，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中TGF-β1表達(dá)很少，當(dāng)肝纖維化時(shí)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、激活的HSC以及肝內(nèi)其他細(xì)胞生成大量TGF-β1，使HSC活化，刺激膠原基因的轉(zhuǎn)錄[44]，產(chǎn)生大量的ECM，同時(shí)減少M(fèi)MP（如MMP-2、-9、-13）的表達(dá)，增加MMP抑制劑TIMP-1的表達(dá)，破壞ECM的產(chǎn)生和降解之間的動(dòng)態(tài)平衡。TGF-β1/Smad信號(hào)通路激活抑制了肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞（肝卵圓細(xì)胞、干細(xì)胞）的生長(zhǎng)，從而抑制肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的再生，加重纖維化[44]；同時(shí)該信號(hào)通路的激活還可產(chǎn)生大量結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，從而使HSC活化、增殖，產(chǎn)生更多的ECM，導(dǎo)致肝纖維化。Smad7作為T(mén)GF-β1/Smad信號(hào)通路的內(nèi)源性抑制因子，當(dāng)急性肝損傷時(shí)，可被TGF-β1快速誘導(dǎo)表達(dá)，與TGFβ-RⅠ結(jié)合阻止Smad2和Smad3的磷酸化，或者募集E3泛素化連接酶使Smad2和TGFβ-RⅠ發(fā)生泛素化降解，從而阻斷TGF-β1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，避免產(chǎn)生大量ECM，而當(dāng)HSC轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞后，TGF-β1誘導(dǎo)Smad7表達(dá)的能力下降，Smad2和Smad3被磷酸化，信號(hào)通路激活，分泌大量的ECM，導(dǎo)致肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，膽管上皮細(xì)胞（Bile duct epithelial cells,BDEC）表達(dá)的整合素αVβ6可活化TGF-β1，激活TGF-β1/Smad信號(hào)通路，而激活的TGF-β1/Smad又可增加整合素αVβ6的表達(dá)，形成惡性循環(huán)，參與肝纖維化[45]。TGF-β1除激活Smad信號(hào)通路外，還可激活ERK信號(hào)通路，促進(jìn)HSC生長(zhǎng)、分化和遷移，抑制HSC中的ERK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可抑制肝實(shí)質(zhì)和間充質(zhì)細(xì)胞向活化成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而減輕肝纖維化。其中miR-21可通過(guò)與SPRY2的3′-UTR結(jié)合而增強(qiáng)ERK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性，促進(jìn)HSC活化。miR-21過(guò)表達(dá)可降低SPRY2和Smad7的表達(dá)，從而減輕它們對(duì)ERK和TGF-β1/Smads通路的抑制作用，引起兩條信號(hào)通路的激活，促進(jìn)HSC活化，最終導(dǎo)致肝纖維化[46]（圖2）。2.4 TGF-β1/Smad信號(hào)通路與心肌纖維化

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：2921756