癲癇是一種常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其特征為突然反復(fù)的癲癇發(fā)作。目前臨床主要利用藥物來控制癲癇發(fā)作,但仍有約三分之一的患者會(huì)對(duì)傳統(tǒng)的抗癲癇藥產(chǎn)生耐受,成為耐藥性癲癇（也稱難治性癲癇）。一旦形成耐藥性癲癇,往往缺乏有效的治療手段。因此,十分有必要尋找針對(duì)新靶點(diǎn)的抗癲癇藥。目前普遍認(rèn)為炎癥在癲癇形成發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用,其中炎癥小體的關(guān)鍵蛋白酶caspase-1及其下游的炎癥通路被認(rèn)為可能對(duì)癲癇形成及發(fā)作來說尤為重要,可能是一個(gè)潛在的治療癲癇的新靶點(diǎn)。課題組前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新型的化合物CZL80是caspase-1酶活性的選擇性抑制劑。因此,本實(shí)驗(yàn)旨在考察CZL80對(duì)幾種經(jīng)典的動(dòng)物癲癇模型的作用。結(jié)果如下:CZL80能顯著縮短小鼠最大電休克（MES）急性模型的發(fā)作時(shí)長(zhǎng),降低死亡率;降低戊四唑（PTZ）誘導(dǎo)的急性模型的最高發(fā)作等級(jí),延長(zhǎng)發(fā)作潛時(shí),降低死亡率;顯著減少海人藻酸（KA）慢性自發(fā)模型的發(fā)作次數(shù),有縮短發(fā)作時(shí)間的趨勢(shì),并且能有效抬高大鼠耐藥性癲癇模型的發(fā)作閾值。此外,采用離體膜片鉗方法記錄到CZL80還能有效地抬高慢性KA小鼠海馬CA3錐體細(xì)胞的動(dòng)作電位閾值,增強(qiáng)海馬錐體細(xì)胞... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：62 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖３．?ＣＺＬ８０抑制小鼠ＰＴＺ模型急性療痼發(fā)作

圖４．?ＣＺＬ８０抗癲癇作用通過ｃａｓｐａｓｅ－１?〇??－－

?實(shí)驗(yàn)結(jié)果??到的典型癲癇自發(fā)腦電。我們發(fā)現(xiàn)每天一次，連續(xù)５天給予ＫＡ小鼠３０?ｍｇ／ｋｇ??ＣＺＬ８０可顯著減少其每天的發(fā)作次數(shù)（圖５Ｃ、圖５Ｄ）；每天的發(fā)作總時(shí)長(zhǎng)雖無(wú)顯??著性差異，但有減少的趨勢(shì)（圖５Ｅ、圖５Ｆ）。以上結(jié)果提示ＣＺＬ８０對(duì)于ＫＡ誘導(dǎo)??的慢性癲癇自發(fā)模型也有較好的治療效果。??Ａ??ＫＡ?日ｅｃｔｒｏｄｅｓ?ＣＺＬ８０?Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ??Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ?ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ?（ｉ．ｐ．）??｜?，，?｜?Ｒｅｃｏｖｅｒｙ?ｊ?Ｐｒｅ?ｂａｓｅｌｉｎｅ?ＩＩ１Ｉ１１１?Ｐｏｓｔ?ｂａｓｅｌｉｎｅ?ｊ?＾??ｇ?６０?ｄａｙｓ?７?ｄａｙｓ?５?ｄａｙｓ?


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