目的·探究突觸細(xì)胞黏附分子(synaptic cell adhesion molecule,sCAM)介導(dǎo)人類早期突觸形成的信號(hào)通路。方法·從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)獲取人類出生前前額葉皮層的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù),用偽時(shí)間排序模擬突觸發(fā)生的基因表達(dá)過(guò)程。結(jié)合基因共表達(dá)分析和蛋白相互作用數(shù)據(jù),構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò),分析sCAM的相互作用分子和相關(guān)信號(hào)通路。結(jié)果·早期興奮性神經(jīng)元突觸形成的基因表達(dá)過(guò)程可由單向的線性軌跡模擬。蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)了sCAM神經(jīng)連接蛋白(neurexins)、神經(jīng)配蛋白(neuroligins)以及LAR-型受體蛋白酪氨酸磷酸酶(LAR-type receptor-type protein tyrosine phosphatases,LAR-type RPTPs)的相互作用分子。Rho鳥苷交換因子-9(guanine nucleotide exchange factor 9,ARHGEF9)與neurexins、neuroligins發(fā)生相互作用,細(xì)胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42,CDC42)是網(wǎng)絡(luò)的中心蛋白。淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)與neuroligins及neurexins的配體富亮氨酸重復(fù)序列跨膜蛋白3(leucine-rich repeat transmembrane neuronal protein 3,LRRTM3)發(fā)生相互作用。MAPK信號(hào)通路的成員絲裂原活化蛋白激酶8(mitogen-activated protein kinase 8,MAPK8)、雙特異性磷酸酶4(dual specificity phosphatase 4,DUSP4)和CDC42參與LAR-type RPTPs的成員蛋白酪氨酸磷酸酶受體D(protein tyrosine phosphatase receptor type D,PTPRD)及其配體富亮氨酸重復(fù)和含纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域1(leucine rich repeat and fibronectin typeⅢdomain containing 1,LRFN1)、LRFN2、LRFN5的相互作用網(wǎng)絡(luò)。結(jié)論·生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)了重要sCAM neurexins、neuroligins和LAR-type RPTPs的相互作用蛋白和相關(guān)通路,可為實(shí)驗(yàn)研究提供有價(jià)值的參考。
【部分圖文】：

采用偽時(shí)間分析模擬EN早期突觸形成過(guò)程中的基因表達(dá)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，擬從中尋找s CAM富集的基因模塊。選取16～26 GW的NPC和EN作為分析對(duì)象，以突觸基因?yàn)樘卣鬟M(jìn)行偽時(shí)間分析，發(fā)現(xiàn)突觸形成過(guò)程呈現(xiàn)單一的線性軌跡：16 GW的細(xì)胞聚集在軌跡的一端和中段，26 GW的細(xì)胞聚集在另一端（圖1A）。對(duì)細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記基因分析，發(fā)現(xiàn)NPC的標(biāo)記基因PAX6在軌跡的一端高表達(dá)（圖1B），而EN的標(biāo)記基因NEUROD2在軌跡的另一端高表達(dá)（圖1C）。分析突觸標(biāo)記基因在偽時(shí)間上的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)DLG2、DLGAP1、SHANK2、HOMER1、BSN、GRIN1和SYP的表達(dá)升高（圖1D）。以上結(jié)果說(shuō)明該變化軌跡模擬了EN突觸產(chǎn)生的基因表達(dá)過(guò)程，該模擬是在生物學(xué)上合理的。2.2 尋找與sCAM共表達(dá)的基因

為了尋找與sCAM共表達(dá)的基因，根據(jù)偽時(shí)間上基因的表達(dá)做差異分析，并對(duì)基因聚類，發(fā)現(xiàn)基因可分為8個(gè)模塊，且s CAM主要在其中的5個(gè)模塊富集（圖2）。選取這5個(gè)模塊做蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析。2.3 CDC42參與neurexins和neuroligins的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)揭示細(xì)胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42,CDC42）是網(wǎng)絡(luò)中的重要分子。CDC42與肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖1(dystroglycan 1,DAG1）、小腦肽3前體（cerebellin 3 precursor,CBLN3）相互作用。Rho鳥苷交換因子-9(guanine nucleotide exchange factor9,ARHGEF9）可與neurexins和neuroligins(NRXN1、NRXN2、NRXN3、NLGN1、NLGN3）發(fā)生相互作用。另外，CDC42與下游分子WASP樣肌動(dòng)蛋白集結(jié)促進(jìn)因子（WASP like actin nucleation promoting factor,WASL）、Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶1(Rho associated coiled-coil containing protein kinase 1,ROCK1）等存在相互作用（圖3）。2.4 APP參與neurexins和neuroligins的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)
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