目的介紹Hippo通路在顱面部器官發(fā)育相關(guān)領(lǐng)域中的最新進展。方法廣泛查閱近年來國內(nèi)外關(guān)于Hippo通路各組分在調(diào)節(jié)顱面器官發(fā)育中的作用的相關(guān)研究,對相關(guān)功能及機制進行總結(jié)。結(jié)果 Hippo信號通路是由一系列進化保守的蛋白構(gòu)成激酶級聯(lián)反應(yīng),通過對細胞的增殖,凋亡及分化等多種事件的調(diào)節(jié)來參與顱面部器官發(fā)育。結(jié)論脊椎動物顱面部器官的發(fā)育需要一系列復(fù)雜有序的信號分子共同協(xié)調(diào)參與。Hippo通路在顱面發(fā)育中具有重要作用,有望為探索顱面畸形新的治療靶點提供幫助。
【部分圖文】：

1995年,Hippo通路的第一個核心成員Wts蛋白在果蠅體內(nèi)進行基因篩查鑒定生長抑制劑時被發(fā)現(xiàn)。隨后的研究逐漸確定了Hippo通路的核心組分,包括Set20家族蛋白激酶 Hippo(Hpo),包含WW區(qū)域的支架蛋白Salvador(Sav),胞核Dbf2相關(guān)家族蛋白激酶Warts(Wts),以及作為腫瘤抑制因子的接頭蛋白Mob(Mats),共同形成激酶級聯(lián)反應(yīng)[8,9]。各物種之間的Hippo通路在進化和功能上都相對保守,哺乳動物體內(nèi)與Hpo、Sav、Wts、Mats、Yki同源的蛋白分別是MST1/2(mammalian Sterile 20-like kinases1/2)、SAV l(Salvador 1)、LATS 1/2(1arge tumor suppressor 1/2)、MOB 1A/B(MOB kinase acticator1 A/B)、YAP(Yes associate protein)/TAZ(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif)[8,9](圖1)。Hippo信號通路被激活時,MST1/2在SAV1的協(xié)助下磷酸化下游LATS1/2和MOB1A/B復(fù)合物并加強其相互作用,磷酸化的LATS1/2被激活,進一步磷酸化轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ,干擾其細胞核定位,被14-3-3蛋白募集滯留胞質(zhì)被泛素化降解,抑制其促增殖及抗凋亡的活性。當(dāng)Hippo信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)被阻斷時,YAP/TAZ不被磷酸化而處于激活狀態(tài),進入細胞核內(nèi)。但作為轉(zhuǎn)錄輔激活因子,YAP和TAZ沒有與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域,而需通過與TEAD1-4(TEA domain family member 1-4)、RUNX2(runt-related transcription factor 2)、MyoD(myoblast determination protein 1)等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,來進一步促進下游靶基因例如編碼結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)、細胞周期蛋白E(cyclin E)的表達,啟動YAP/TAZ介導(dǎo)的促增殖和抗程序性細胞死亡等機體復(fù)雜的生物學(xué)事件,發(fā)揮Hippo通路的生物學(xué)功能。
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