研究發(fā)現(xiàn),作為胞內(nèi)生命活動(dòng)的主要執(zhí)行者,許多蛋白質(zhì)只有經(jīng)歷翻譯后的加工才能具有生物活性。蛋白質(zhì)的棕櫚�；堑鞍踪|(zhì)翻譯后修飾的重要方式之一。DHHC蛋白家族是最早在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)與棕櫚酰化修飾作用相關(guān)的一類蛋白,它們大多具有蛋白質(zhì)�；D(zhuǎn)移酶(protein acyltransferase, PAT)活性。2004年隨著Bredt DS研究小組完成人類和小鼠基因組23種DHHC蛋白基因的克隆與鑒定,人們對(duì)于這類蛋白功能的了解也逐漸深入。目前,有關(guān)棕櫚�；鞍踪|(zhì)組學(xué)和棕櫚�；D(zhuǎn)移酶DHHC家族的遺傳學(xué)分析結(jié)果,暗示蛋白質(zhì)的棕櫚�；谏窠�(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和相關(guān)神經(jīng)疾病的病發(fā)過程中可能起到重要的調(diào)控作用。因此,闡明棕櫚�；揎椬饔迷谏窠�(jīng)系統(tǒng)中的作用及分子調(diào)控機(jī)制成為了近些年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells, NSCs)屬于多潛能干細(xì)胞,具有自我更新能力,并且在胚胎發(fā)育及成年腦中均能分化產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。NSCs的分化成熟,可以大致分為如下3個(gè)階段：1)NSCs自我更新；2)NSCs被賦予具有分化潛能的神經(jīng)前體細(xì)胞；3)退出周期,處于有絲分裂靜止期,分化形成具有特殊形態(tài)和功能的神經(jīng)細(xì)胞。其實(shí),在NSCs分化過程中,這些細(xì)胞形態(tài)和功能的改變很大程度上是由細(xì)胞所處不同階段的特定基因表達(dá)模式所決定的。其中,主要包括多潛能因子Sox2、原神經(jīng)基因bHLH (basic Helix-Loop-Helix, bHLH)家族和細(xì)胞周期依賴激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors, CKIs)。 NSCs自我更新能力及干性維持的內(nèi)部機(jī)制主要是通過多潛能因子的表達(dá)和分化命運(yùn)決定因子的沉默而實(shí)現(xiàn)的。NSCs分化命運(yùn)決定的內(nèi)部機(jī)制也是通過時(shí)間和空間上高度精確的調(diào)控機(jī)制完成的,即分化命運(yùn)決定因子的激活與表達(dá)以及多潛能因子的沉默。 目前,研究發(fā)現(xiàn)真核基因的表達(dá)在多個(gè)層次上受到精確的調(diào)控,而染色質(zhì)的修飾是真核基因轉(zhuǎn)錄的第一調(diào)控靶點(diǎn)。其中,組蛋白的共價(jià)修飾對(duì)染色質(zhì)的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)具有核心調(diào)節(jié)作用,它是表觀遺傳學(xué)重要的調(diào)節(jié)方式之一。在神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)決定過程中常常伴隨著組蛋白乙�；揎椝降母淖�。組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase, HAT) P300在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)豐富,它參與了神經(jīng)系統(tǒng)在形式和功能上的發(fā)生、可塑性和穩(wěn)態(tài)的建立。P300通過自身的HAT活性,乙�；M蛋白賴氨酸,染色質(zhì)發(fā)生重塑,使轉(zhuǎn)錄因子易于與DNA結(jié)合,從而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。其中,組蛋白H3和H4就是其乙酰化共價(jià)修飾的底物之一。 本研究中,我們通過建立視黃酸(retinoic acid, RA)誘導(dǎo)的P19細(xì)胞定向分化為神經(jīng)樣細(xì)胞的體外模型,利用棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑——小分子化合物2-bromopalmitate (2BROP),探討棕櫚酰化修飾在NSCs發(fā)育中的作用及相關(guān)表觀遺傳分子機(jī)制。 第一部分棕櫚酰化修飾相關(guān)蛋白在神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育過程中的表達(dá) 為了揭示棕櫚�；揎椬饔檬欠駞⑴cNSCs發(fā)育過程,于NSCs發(fā)育的各階段,包括P19細(xì)胞多潛能狀態(tài)、NSCs增殖和NSCs分化等三個(gè)階段,分別檢測(cè)23個(gè)棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶即DHHC家族成員的表達(dá)情況。結(jié)果顯示,在NSCs發(fā)育階段,共有20個(gè)DHHC家族成員的mRNA表達(dá)。其中,DHHC1、4、7、9、24于NSCs發(fā)育各階段的mRNA表達(dá)無明顯變化。DHHC5、13、14、16、17、20、21成員于NSCs增殖階段mRNA的表達(dá)量獲得增高,并且DHHC5、17、21在NSCs分化階段也將持續(xù)性高表達(dá)。而DHHC2、6、8、11、15、18、19、23成員的mRNA僅于NSCs分化階段高表達(dá)。 接下來,我們利用�；�-生物素交換法(Acyl-biotinyl exchange method, ABE)技術(shù),檢測(cè)NSCs增殖與分化兩階段,蛋白棕櫚�；揎椝角闆r。結(jié)果顯示,多種蛋白在NSCs增殖與分化階段被棕櫚�；揎�,并在不同的NSCs發(fā)育階段,呈現(xiàn)出一定的特異性,如NSCs增殖階段,棕櫚酰化蛋白條帶分布于～10、25、45、50、70、170kDa；而NSCs分化階段,蛋白分布于～25、55、60、70、100、125、150、290kDa。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,大多數(shù)DHHC家族成員不同程度的表達(dá)于NSCs發(fā)育各階段,并且在不同的NSCs發(fā)育階段,棕櫚�；揎椀牡鞍壮尸F(xiàn)出一定的特異性,暗示DHHC家族成員和它們所介導(dǎo)的棕櫚酰化修飾參與NSCs發(fā)育過程的調(diào)控,棕櫚�；揎椏赡芡ㄟ^特異性的影響NSCs發(fā)育各階段中關(guān)鍵蛋白的生物活性,從而參與調(diào)控NSCs的命運(yùn)決定。 第二部分小分子化合物2BROP對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖的作用 為了研究棕櫚�；揎棇�(duì)NSCs增殖的影響,我們首先利用MTT技術(shù),檢測(cè)不同劑量的2BROP對(duì)于細(xì)胞代謝活力的影響。結(jié)果顯示,與對(duì)照組(0μ M)相比,1-15μM加藥組中細(xì)胞活力表現(xiàn)出一定的增強(qiáng)；尤其是10uM加藥組,但是統(tǒng)計(jì)學(xué)無明顯差異。然而,與對(duì)照組相比,25μ M和50μM加藥組中,細(xì)胞活力減弱,MTT值明顯降低,并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。與此同時(shí),倒置相差顯微鏡,觀察神經(jīng)球的結(jié)構(gòu)和形態(tài)變化。結(jié)果顯示,隨著RA誘導(dǎo)的進(jìn)行,對(duì)照組中,細(xì)胞聚集體不斷增大,最終形成一個(gè)結(jié)構(gòu)致密、表面規(guī)整的細(xì)胞團(tuán)。10μM終濃度加藥組組中,細(xì)胞聚集體的發(fā)生和增長(zhǎng)過程與對(duì)照組相比,未見異常。但是,25μM加藥組中,細(xì)胞聚集體的結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變,表現(xiàn)為細(xì)胞團(tuán)形態(tài)不規(guī)則、內(nèi)部有空隙。 接下來,我們利用TUNEL技術(shù),在NSCs增殖階段,檢測(cè)小分子化學(xué)物2BROP對(duì)于細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果顯示,2BROP處理48h后,與對(duì)照組相比,10μM加藥組中,細(xì)胞團(tuán)中TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)沒有明顯差異；而25u M處理組中,TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)明顯增多。隨后,我們利用、Vestern Blot和免疫熒光染色技術(shù),檢測(cè)了相關(guān)凋亡信號(hào)通路的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),25μM處理組中線粒體相關(guān)凋亡通路明顯激活。與對(duì)照組相比,25μM處理組中抗凋亡Bcl-2的表達(dá)量減少,促凋亡的Bax和活化的Caspase3的表達(dá)量增多；而10μM加藥組中Bcl-2、Bax與活化的Caspase3表達(dá)量沒有明顯變化 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果,顯示在一定的劑量范圍內(nèi),小分子化合物2BROP對(duì)于NSCs增殖過程,并沒有產(chǎn)生明顯的影響；而高濃度2BROP將會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性,引發(fā)細(xì)胞凋亡。 第三部分小分子化合物2BROP對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化的作用 為了探究蛋白棕櫚�；揎椩贜SCs分化階段中的相關(guān)作用及其分子機(jī)制,我們利用免疫熒光技術(shù)和Western Blot等技術(shù),檢測(cè)神經(jīng)分化標(biāo)記物MAP2的表達(dá)與分布情況。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,2BROP處理組中,MAP2陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少,統(tǒng)計(jì)學(xué)具有顯著性差異；且神經(jīng)分化各階段,MAP2蛋白的表達(dá)均受到明顯抑制。 接下來,利用Western Blot和qRT-PCR技術(shù),我們檢測(cè)了NSCs分化命運(yùn)決定相關(guān)因子的表達(dá)情況,如多潛能因子Oct4; NSCs標(biāo)記物Sox2、Nestin;神經(jīng)前體細(xì)胞標(biāo)記物β-tubulinⅢ和神經(jīng)分化決定因子Neurogl、NeuroD1。結(jié)果顯示,隨著NSCs命運(yùn)的獲得,對(duì)照組與2BROP處理組中,Oct4的表達(dá)迅速下降直至消失,無明顯差異。與對(duì)照組相比,2BROP組中神經(jīng)前體細(xì)胞標(biāo)記物β-tubulinIII、分化命運(yùn)決定因子Neurog1和NeuroD1的表達(dá)于神經(jīng)分化各階段均呈現(xiàn)出明顯地降低。與此相反,2BROP處理組中,NSCs標(biāo)記物Sox2與Nestin卻表現(xiàn)出一定的持續(xù)性高表達(dá)。同時(shí),MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與對(duì)照組分化各階段的MTT值無明顯變化相比,2BROP處理組中,隨著分化天數(shù)的延長(zhǎng),MTT值呈現(xiàn)出一定的增。這些結(jié)果提示我們,在神經(jīng)分化階段,2BROP可能通過增強(qiáng)NSCs的干細(xì)胞特性的維持,從而阻礙神經(jīng)分化的發(fā)生。 為了驗(yàn)證NSCs分化階段2BROP是否增強(qiáng)了細(xì)胞的增殖能力,我們首先利用BrdU摻入實(shí)驗(yàn),檢測(cè)分化階段細(xì)胞的增殖情況。結(jié)果顯示,在神經(jīng)分化的第四天,與對(duì)照組相比,2BROP處理組中,BrdU陽性細(xì)胞數(shù)明顯增多,并且統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性差異。然后,我們利用膜標(biāo)記-FACS技術(shù)追蹤細(xì)胞增殖的變化。分化階段的細(xì)胞使用熒光染料標(biāo)記。細(xì)胞每增殖一次,熒光強(qiáng)度便會(huì)減弱一半。結(jié)果顯示,懸浮培養(yǎng)24h后,對(duì)照組中單個(gè)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度并沒有明顯的變化；而2BROP處理后,單個(gè)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度發(fā)生不同程度的減弱。 為了進(jìn)一步分析2BROP在NSCs分化階段對(duì)于細(xì)胞增殖和周期的影響,利用FACS技術(shù),分析分化階段細(xì)胞周期的分布。結(jié)果顯示,神經(jīng)分化第四天,對(duì)照組中細(xì)胞主要分布于G0/G1期；而2BROP處理組中,G0/G1期的細(xì)胞數(shù)量減少,S期的細(xì)胞數(shù)量明顯增多。與此同時(shí),我們利用qRT-PCR技術(shù),檢測(cè)了與神經(jīng)分化相關(guān)的CKIs家族成員的表達(dá)情況,借以闡明2BROP阻礙周期退出的相關(guān)機(jī)制。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,2BRPP處理后,分化相關(guān)的CKIs成員的表達(dá)受到不同程度的降低。其中,P57的變化最為明顯。作為對(duì)照,細(xì)胞周期增殖標(biāo)記物Ki67的表達(dá)在2BROP處理組中獲得了一定的持續(xù)性高表達(dá)。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果,顯示在NSCs分化階段,2BROP處理后,NSCs通過下調(diào)CKIs家族成員,尤其是P57的表達(dá),從而阻礙細(xì)胞周期的退出與神經(jīng)分化的發(fā)生,使分化狀態(tài)下NSCs自我更新能力獲得明顯的提高。 第四部分小分子化合物2BROP對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化表觀遺傳機(jī)制的作用 已知,神經(jīng)分化階段,介導(dǎo)細(xì)胞周期調(diào)控的P57的表達(dá)依賴于組蛋白H3、H4的乙�；�。為了檢測(cè)組蛋白乙�；揎検欠駞⑴c2BROP介導(dǎo)的神經(jīng)分化,我們利用免疫熒光、Western Blot等技術(shù),檢測(cè)NSCs分化階段乙�；M蛋白H3、H4的分布與表達(dá)。結(jié)果顯示,當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入分化階段時(shí),組蛋白H3與H4的乙�；匠尸F(xiàn)出一定的上升,但是2BROP處理組中組蛋白H3與H4的乙酰化水平明顯的低于對(duì)照組的水平。為了進(jìn)一步驗(yàn)證組蛋白乙�；揎検欠駞⑴c2BROP介導(dǎo)的神經(jīng)分化,我們使用去組蛋白去乙�；种苿┣啪谹(Trichostatin A, TSA)預(yù)處理細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)TSA處理后,2BROP抑制神經(jīng)分化的現(xiàn)象得到一定的恢復(fù)。值得注意的是,TSA與2BROP共處理組中,β-tubulinⅢ的表達(dá)甚至高于正常分化組。 接下來,我們免疫共沉淀、ELISA等技術(shù),檢測(cè)組蛋白H3、H4乙�；揎椕窹300乙酰轉(zhuǎn)移酶活性。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,2BROP處理后,P300的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性受到明顯的抑制。同時(shí),我們利用Western Blot、免疫熒光等技術(shù),檢測(cè)了分化階段P300的表達(dá)與分布。結(jié)果顯示,雖然與對(duì)照組相比,2BROP處理組中P300的蛋白表達(dá)水平?jīng)]有明顯變化,但是P300在胞內(nèi)的分布卻發(fā)生明顯的改變。對(duì)照組中,P300主要分布于細(xì)胞核中,而2BROP處理組中P300蛋白遍布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。 作為脂質(zhì)化修飾方式之一,棕櫚�；揎椬饔脜⑴c調(diào)節(jié)蛋白的胞內(nèi)分布、物質(zhì)運(yùn)輸、蛋白間相互作用等過程。接下來,我們探究2BROP是否通過調(diào)節(jié)P300的棕櫚酰化修飾參與調(diào)控組蛋白乙�；揎椗c神經(jīng)分化。首先,我們使用CSS-Palm4.0軟件預(yù)測(cè)P300蛋白是否擁有典型的棕櫚�；稽c(diǎn)。結(jié)果顯示,P300蛋白擁有多個(gè)保守性較高的棕櫚�；瘽撛谛揎椢稽c(diǎn)。然后,我們使用ABE方法,檢測(cè)NSCs分化階段,對(duì)照組與2BROP處理組中P300的棕櫚�；揎椝�。結(jié)果顯示,蛋白P300可以被棕櫚�；揎�,并且與對(duì)照組相比,2BROP處理組中P300的棕櫚�；揎椝矫黠@受到抑制,統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性差異。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果,顯示在NSCs分化階段,棕櫚�；揎椡ㄟ^調(diào)節(jié)表觀遺傳關(guān)鍵因子P300的脂質(zhì)化修飾水平,進(jìn)而影響P300的核轉(zhuǎn)位和HAT活性,最終調(diào)節(jié)組蛋白H3、H4的乙�；胶头只\(yùn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活。 結(jié)論 神經(jīng)干細(xì)胞的分化、發(fā)育與成熟是現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。棕櫚�；揎椬饔迷谏窠�(jīng)發(fā)育過程中的作用及分子機(jī)制尚未闡明。我們建立P19細(xì)胞定向分化為神經(jīng)樣細(xì)胞的體外模型,利用棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑——小分子化合物2BROP,探討棕櫚�；揎椩谏窠�(jīng)發(fā)育中的作用及分子機(jī)制。利用P19神經(jīng)定向分化模型,研究發(fā)現(xiàn),DHHC家族成員分別特異性地表達(dá)于NSCs的增殖和分化階段。并且在這些階段中,許多蛋白發(fā)生了明顯的棕櫚�；揎棥�2BROP (10μM)處理后,NSCs增殖的命運(yùn)沒有發(fā)生明顯的改變。但是,在NSCs分化階段,發(fā)現(xiàn)2BROP (10μM)處理后,NSCs的神經(jīng)分化過程和細(xì)胞周期的退出受到阻斷,而NSCs的數(shù)量卻維持在一定的高水平狀態(tài)。進(jìn)一步的檢測(cè),表明細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子CKI家族中P57的表達(dá)明顯降低。已知,神經(jīng)分化階段,P57的表達(dá)依賴于組蛋白H3/H4的乙�；�。當(dāng)加入組蛋白去乙酰化抑制劑曲古菌素A(Trichostatin A, TSA)后,發(fā)現(xiàn)P57的表達(dá)和神經(jīng)分化得到一定程度的恢復(fù)。最終,研究表明在神經(jīng)分化階段,2BROP處理后,由于特異性的抑制P300的棕櫚酰化修飾水平,影響其核轉(zhuǎn)移,進(jìn)而阻礙組蛋白H3/H4的乙�；揎椗c神經(jīng)分化。因此,本研究揭示了一個(gè)由基因表達(dá)、表觀遺傳修飾、蛋白翻譯后修飾共同參與的神經(jīng)分化命運(yùn)決定調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。本研究不僅深化了棕櫚�；揎椩谏窠�(jīng)發(fā)育中的作用,拓展了其分子調(diào)控機(jī)制,同時(shí)為研究棕櫚�；揎椬饔迷诮M織發(fā)育過程中的作用開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域、提供了一個(gè)新的視野。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2014
【中圖分類】：R322.8
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
前言
研究意義
符號(hào)說明
第一部分 棕櫚�；揎椣嚓P(guān)蛋白在神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育過程中的表達(dá)
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    結(jié)論
    附圖
第二部分 小分子化合物2BROP對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖的作用
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    結(jié)論
    附圖
第三部分 小分子化合物2BROP對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化的作用
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    結(jié)論
    附圖
第四部分 小分子化合物2BROP對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化表觀遺傳機(jī)制的作用
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    結(jié)論
    附圖
參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄
學(xué)位評(píng)閱及答辯情況表
綜述
    參考文獻(xiàn)
英文論文1
英文論文2

【共引文獻(xiàn)】

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4 申晶;骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞輸注促進(jìn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰腺內(nèi)α細(xì)胞向β細(xì)胞的轉(zhuǎn)變：糖尿病治療的新模式[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2013年

5 賈園薈;組蛋白去甲基化酶PHF8參與神經(jīng)分化的研究與UHRF1、UHRF2調(diào)控起始性DNA甲基化的功能研究[D];華東師范大學(xué);2013年

6 朱淑云;水飛薊籽仁蛋白和油的主要特性與生物活性研究[D];江蘇大學(xué);2013年

7 李遠(yuǎn);雜合型重編程Oct4聯(lián)合多能干細(xì)胞因子表現(xiàn)重編程人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究[D];鄭州大學(xué);2013年

8 耿丹丹;EphB2對(duì)Aβ寡聚體誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷和NMDAR信號(hào)通路的保護(hù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

9 王兵;生物芯片和納米中藥對(duì)肝膽腫瘤早期診治的研究[D];華中科技大學(xué);2013年

10 張菊;神經(jīng)干細(xì)胞Ankrd17蛋白和MCMV嗜神經(jīng)蛋白M122相互作用與胎腦發(fā)育異常機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李小帥;營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化布丁加工研究[D];中南林業(yè)科技大學(xué);2013年

2 張婕妤;有機(jī)殺蟲劑雙氫魚藤酮對(duì)人漿細(xì)胞的促凋亡作用及其機(jī)理研究[D];蘇州大學(xué);2013年

3 張曉燕;甘氨酸誘導(dǎo)的NMDA受體電流的雙向可塑性[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

4 荊凱;乙醇對(duì)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞神經(jīng)肽及凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響[D];鄭州大學(xué);2013年

5 葛立業(yè);組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶NSD2、EZH2在B細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)[D];大理學(xué)院;2013年

6 薛飛;鹽藻絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶基因DsSTPK的克隆和表達(dá)分析[D];大連海洋大學(xué);2013年

7 陸樂;自主運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬神經(jīng)發(fā)生的影響[D];華東師范大學(xué);2013年

8 張明增;組蛋白去乙酰化酶抑制劑聯(lián)合蛋白酶體抑制劑對(duì)伯基特淋巴瘤細(xì)胞株Raji生長(zhǎng)調(diào)控的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

9 宋慶峰;HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌遺傳易感區(qū)域1p36.22的精細(xì)定位研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

10 常琳;三氧化二砷對(duì)前列腺癌DU145細(xì)胞裸鼠移植瘤作用的研究[D];鄭州大學(xué);2013年

本文編號(hào)：2845124