【摘要】：蛋白質(zhì)作為生命的物質(zhì)基礎(chǔ),很少以單獨(dú)個(gè)體進(jìn)行活動(dòng),而是以一種非常明確的方式相互作用(互作)來協(xié)調(diào)幾乎所有的細(xì)胞過程。因此,蛋白質(zhì)互作分析是理解細(xì)胞組織和分子功能的基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)是由直接的物理互作構(gòu)成,能夠代表一個(gè)具體的生物學(xué)系統(tǒng)。它可以揭示器官功能,了解組織結(jié)構(gòu),從而確定人類疾病的致病機(jī)理和尋找基因治療的藥物靶點(diǎn)。高通量的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)提供了大量的蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù),為蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的研究提供了數(shù)據(jù)支持。本文利用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?整合分子功能和疾病相關(guān)信息,能夠確定蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中隱藏的功能模塊和疾病信息。目前,基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)互作,確定功能模塊與疾病蛋白質(zhì)的研究主要面臨兩方面問題:(一)基于不可靠的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù),包括噪聲(假陽性互作)和缺失(假陰性互作),會(huì)誤導(dǎo)或干擾相關(guān)研究;(二)基于不同特征、質(zhì)量和數(shù)量的數(shù)據(jù),會(huì)產(chǎn)生互作預(yù)測波動(dòng),預(yù)測質(zhì)量和覆蓋率有待提高,從而影響網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊和疾病模塊的完整性。本文基于已知的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò),以團(tuán)(極大完全子網(wǎng))等網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋫?cè)度為核心,預(yù)測蛋白質(zhì)互作,挖掘網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊,預(yù)測疾病蛋白質(zhì)。首先,提出了一種可靠蛋白質(zhì)互作預(yù)測的框架模型來修補(bǔ)蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò),并基于該模型預(yù)測與功能模塊或蛋白質(zhì)復(fù)合物相關(guān)的蛋白質(zhì)互作;其次,用修補(bǔ)后的網(wǎng)絡(luò)挖掘相關(guān)模塊;最后,基于疾病模塊預(yù)測疾病蛋白質(zhì)。本文解決了在含有假陽性和假陰性互作數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)中,預(yù)測蛋白質(zhì)互作波動(dòng)的問題,并利用擴(kuò)展的團(tuán)更大限度的逼近實(shí)際的功能模塊和疾病模塊。研究的具體內(nèi)容主要體現(xiàn)在以下四個(gè)方面:一、提出一種基于寬進(jìn)嚴(yán)出策略的預(yù)測可靠蛋白質(zhì)互作的框架模型。首先,設(shè)定已有的預(yù)測蛋白質(zhì)互作的計(jì)算方法的預(yù)測可靠性等級(jí);然后,根據(jù)預(yù)測方法之間的兼容性和互補(bǔ)性原則,整合若干子方法;最后,通過預(yù)測和評估兩個(gè)過程獲取最終的蛋白質(zhì)互作預(yù)測集。每個(gè)預(yù)測的蛋白質(zhì)互作均滿足多種生物學(xué)意義,其預(yù)測可靠性更高。該框架模型為本文基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)互作的具體方法提供基礎(chǔ)。二、分別提出基于寬進(jìn)嚴(yán)出框架的顯性和隱性預(yù)測蛋白質(zhì)互作的方法。在顯性模式下,設(shè)計(jì)了兩種預(yù)測方法。第一種方法完全符合寬進(jìn)嚴(yán)出模型標(biāo)準(zhǔn),針對不同特征的互作數(shù)據(jù)集,包括含有大量噪聲的數(shù)據(jù)集,均能穩(wěn)定的獲取可靠的蛋白質(zhì)互作預(yù)測;第二種方法提供了簡化使用寬進(jìn)嚴(yán)出框架的實(shí)例,利用預(yù)測的互作參與新的預(yù)測過程,可以獲取更多的蛋白質(zhì)互作;同時(shí),通過使用不同的基因本體論修正規(guī)則,分別獲得質(zhì)量和數(shù)量占優(yōu)的預(yù)測集。在隱性模式下,針對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)復(fù)合物的不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征,分別提出一種基于橋分割復(fù)合物的預(yù)測算法和一種自適應(yīng)k核聚類剪枝預(yù)測算法。前者針對多子網(wǎng)結(jié)構(gòu)的復(fù)合物,可獲較高準(zhǔn)確率的互作預(yù)測;后者具有通用性,能夠較好適應(yīng)各種不同結(jié)構(gòu)的復(fù)合物。這兩種算法預(yù)測的蛋白質(zhì)互作與功能模塊和復(fù)合物相關(guān),有助于發(fā)現(xiàn)更準(zhǔn)確的功能模塊和疾病模塊。三、提出一種基于候選集競爭方法來確定網(wǎng)絡(luò)中潛在團(tuán)。本文在擴(kuò)展團(tuán)的基礎(chǔ)上,挖掘候選集中結(jié)點(diǎn)間的隱藏信息,采用貪心方法,競爭挑選最大可能的候選結(jié)點(diǎn)來擴(kuò)展團(tuán)。并且,候選集合的確定不是靜態(tài)過程,而是根據(jù)當(dāng)前擴(kuò)展的團(tuán),動(dòng)態(tài)生成,繼續(xù)競爭挑選候選結(jié)點(diǎn)來擴(kuò)展團(tuán)。以此類推,直至確定最終的潛在團(tuán)。潛在團(tuán)中包含的未知蛋白質(zhì)互作,絕大部分可通過相關(guān)的驗(yàn)證。挖掘的潛在團(tuán)接近于實(shí)際真實(shí)的團(tuán),具有較好的生物學(xué)意義,克服了網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)缺失的影響。四、提出一種在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中基于團(tuán)骨架預(yù)測疾病蛋白質(zhì)的方法。首先,利用擴(kuò)展團(tuán)的方法挖掘潛在團(tuán);然后,根據(jù)已知疾病蛋白質(zhì)在團(tuán)中的顯著性確定疾病相關(guān)的團(tuán),從而預(yù)測疾病蛋白質(zhì);最后,利用基因本體論注釋為預(yù)測的蛋白質(zhì)打分,決定最終的疾病蛋白質(zhì)。該方法能夠克服原始數(shù)據(jù)中假陽性和假陰性數(shù)據(jù)的干擾。本文通過基因型和表型的關(guān)聯(lián),可知預(yù)測的疾病蛋白質(zhì)保持較高準(zhǔn)確率。并且,基于疾病團(tuán)預(yù)測的疾病蛋白質(zhì)之間,存在緊密聯(lián)系,且關(guān)聯(lián)復(fù)雜疾病,如各種癌癥等,為揭示嚴(yán)重疾病的致病機(jī)理提供線索。第一項(xiàng)研究內(nèi)容屬于框架模型,為本文的整體研究提供一個(gè)指導(dǎo)性框架;第二項(xiàng)研究內(nèi)容提供蛋白質(zhì)互作預(yù)測的方法,屬于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的修補(bǔ),為后續(xù)網(wǎng)絡(luò)模塊的挖掘打下基礎(chǔ);第三項(xiàng)研究內(nèi)容利用潛在團(tuán)挖掘網(wǎng)絡(luò)中的模塊;第四項(xiàng)研究內(nèi)容利用確定網(wǎng)絡(luò)模塊的方法尋找疾病模塊并預(yù)測疾病蛋白質(zhì)。本文通過對網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的修補(bǔ),可以較好地解決網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)易受假陰性和假陽性數(shù)據(jù)干擾的問題;并且,預(yù)測的蛋白質(zhì)互作同功能模塊和疾病模塊緊密關(guān)聯(lián),從而可以確定相對完整的兩種網(wǎng)絡(luò)模塊,進(jìn)而更加準(zhǔn)確的解決相關(guān)的生物學(xué)問題。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：Q811.4;R3411
【圖文】：

圖 1-1 本文基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)內(nèi)容研究脈絡(luò)Fig. 1-1 Research direction based on the protein interaction network in the pape蛋白質(zhì)是生物功能的主要體現(xiàn)者。為了協(xié)調(diào)幾乎所有的細(xì)胞過程， 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，RNA 連接和傳導(dǎo)，蛋白質(zhì)修改和分泌，以及細(xì)胞循凋亡，蛋白質(zhì)之間以一種非常明確的方式進(jìn)行相互作用[6]。蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)方面的研究仍然是系統(tǒng)生物學(xué)研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。根據(jù)科學(xué)引文索引(Science Citation Index, SCI)調(diào)查[11]，近 5 年蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)研究相關(guān)主題約 9000 多，且每年呈現(xiàn)遞增趨勢（如圖 1-2）。發(fā)表的文章數(shù)量排名暫時(shí)為美國、中國、德國、英國、加拿大等國。而直接以蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)為標(biāo)題撰寫的文章，近 5 年約 750 篇。

固定目標(biāo)蛋白質(zhì)的互作[21]；圖1-3(f)列出合成致死(Synthetic Lethality)方法發(fā)現(xiàn)兩個(gè)非致死突變的個(gè)體當(dāng)作用在一起時(shí)導(dǎo)致致死的遺傳互作[22]。它們發(fā)現(xiàn)的互作類型有所區(qū)別。酵母雙雜交方法發(fā)現(xiàn)的為二元的物理互作（兩兩蛋白質(zhì)互作對）；質(zhì)譜分析和串聯(lián)親和純化方法發(fā)現(xiàn)的是復(fù)合物相關(guān)的物理互作（在一個(gè)復(fù)合物中的互作）；基因共表達(dá)、蛋白質(zhì)微陣列和合成致死方法發(fā)現(xiàn)的是功能相關(guān)的互作[16]。不同類型的互作，在蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中具有不同的網(wǎng)絡(luò)特征。圖 1-3 確定互作的六種高通量實(shí)驗(yàn)方法[16]Fig. 1-3 Six methods of interaction identification with high throughput experiments[16]1.2.2 蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)庫目前，與蛋白質(zhì)互作相關(guān)的數(shù)據(jù)庫已超過兩百多個(gè)，且還處于增長中,

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2767870