【摘要】：過敏性疾病是一個全球性健康問題,流行病學調查顯示過敏性疾病的發(fā)病率高達15-30%,被世界衛(wèi)生組織列為本世紀重點預防的三大疾病之一。過敏性疾病的發(fā)病率高且病因復雜,臨床表現多樣且診斷易混淆,至今仍是臨床診斷和治療的難點。此外,關于過敏性疾病的發(fā)病機理及治療靶標的研究還非常少。肥大細胞是過敏反應發(fā)生過程所涉及的最后一種免疫細胞,是過敏反應發(fā)生的最直接效應細胞。研究表明,Septin11參與肥大細胞的活化過程并能在肥大細胞的細胞膜富集。然而,Septin11如何調控肥大細胞的活化過程還不清楚。本研究中,我們采用P815肥大細胞系為研究對象,利用CRISPR/Cas9基因編輯技術在P815肥大細胞中敲除Sept11(Septin11蛋白),成功構建P815-PX459-Septin11-KO穩(wěn)定細胞系(簡稱KO細胞系)。用Compound48/80刺激KO及WT肥大細胞活化,成功構建肥大細胞活化模型。進一步體外實驗研發(fā)現Septin11促進肥大細胞增殖和遷移、促進肥大細胞活化和炎癥因子的釋放。研究表明,Septin11通過Ca~(2+)—ERK信號通路調控肥大細胞活化過程,Septin11調控Ca~(2+)—ERK信號通路的分子機制并不清楚。目前我們提出假說:當C48/80刺激肥大后,Septin11富集到細胞膜,通過某種分子機制關閉鈣離子通道,進而抑制鈣離子內流過程。鈣離子內流被抑制激活了下游的ERK信號通路,進而激活肥大細胞活化,促進肥大細胞脫顆粒。
【圖文】：

有學者認為引起肥大細胞脫顆粒的因素可分為選擇性因素和非選擇性因素兩類：選擇性因素中有一部分物質（如致敏的抗原抗體復合物，堿性多肽等）是直接作用于肥大細胞膜上，，使細胞內 cAMP 下降而引起脫顆粒；另一部分物質（如變應原、A 蛋白等）則主要作用于肥大細胞膜上的 IgE。非選擇性因素如機械性損傷、熱作用、放射作用及化學物質則主要是造成肥大細胞膜的損傷或破裂進而引起肥大細胞脫顆粒。也有學者[16]認為肥大細胞脫顆�？赏ㄟ^免疫機制和多種非免疫機制被啟動，并且由于啟動刺激物的不同，可造成肥大細胞釋放介質在動力學和數量上的差異。關于肥大細胞脫顆粒的機制目前有信號轉導途徑假說和膜融合機制假說兩種。引起肥大細胞脫顆粒的因素有[17]：（a）高溫、機械損傷、離子輻射造成的物理損傷；（b）化學物質作用：如毒素、蛇毒、蛋白酶；（c）內源性介質：包括組織蛋白酶、嗜酸粒細胞和中性粒細胞產生的陽離子蛋白；（d）IgE 依賴或 IgE 非依賴的免疫學機制；（e）延長 1 型傳入神經纖維的高敏感反應。

圖 1. 2 肥大細胞參與Ⅰ型超敏反應的機理[20]Fig. 1.2 The mechanism of mast cells involved in type I hypersensitivity機體暴露于過敏原中激活Th2細胞并且刺激B細胞形成分泌IgE的漿細胞。在肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜上釋放的 IgE 分子與 IgE 特異性 Fc 受體（FcRI）結合。當機體再次暴露于過敏原時，引起 IgE 交聯(lián)，進一步引起肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放活性介質（血管活性胺）。這些介質引起血管平滑肌收縮，血管通透性增加和血管舒張。表 1. 2 參與Ⅰ型超敏反應的主要介質介質 作用初級過敏組胺、肝素 血管通透性增加；平滑肌收縮5-羥色胺（嚙齒類） 血管通透性增加；平滑肌收縮嗜酸性粒細胞趨化因子嗜酸性粒細胞的趨化作用
【學位授予單位】：昆明理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R329.2

【參考文獻】

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本文編號：2684281