【摘要】：N~6-甲基腺嘌呤(m~6A)是真核生物RNA最常見和最豐富的一種修飾。METTL3是m~6A甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體中一個最重要的組成蛋白,主要負責(zé)催化RNA分子在N~6-甲基腺嘌呤上發(fā)生m~6A修飾。METTL3的缺失或異常表達會影響細胞內(nèi)RNA的m~6A水平,進而影響mRNA的降解和翻譯、microRNA的生成等,從而可能導(dǎo)致人類疾病的發(fā)生。因此,細胞內(nèi)METTL3的穩(wěn)定對調(diào)控RNA的m~6A水平十分重要。目前,對于METTL3在m~6A生成中的作用及m~6A的異常在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的作用已有一些較深入的研究,但尚不明確METTL3本身的調(diào)控及這種調(diào)控對其甲基化轉(zhuǎn)移酶功能會產(chǎn)生何種影響。SUMO(small ubiquitin-related modifier)修飾又名類泛素化修飾,是一種動態(tài)可逆的翻譯后修飾。SUMO修飾通過影響底物蛋白的定位、蛋白的穩(wěn)定性、底物蛋白和其它蛋白之間的相互作用或蛋白的活性等來調(diào)控底物蛋白的功能。我們實驗室及其他研究組已有大量研究表明,SUMO修飾的異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在本研究中,我們證實METTL3可以發(fā)生SUMO修飾。甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3的SUMO化修飾主要發(fā)生在其四個賴氨酸位點(K177、K211、K212、K215)上。序列同源分析顯示不同物種METTL3的SUMO修飾位點具有高度的保守性。我們發(fā)現(xiàn)SUMO修飾不會影響蛋白METTL3在細胞內(nèi)的定位,也不會改變METTL3蛋白的穩(wěn)定性,但明顯抑制了METTL3的m~6A甲基化轉(zhuǎn)移酶活性。進一步的研究發(fā)現(xiàn)METTL3的SUMO修飾能夠促進細胞的克隆形成及腫瘤生成。這些結(jié)果提示了METTL3的SUMO修飾是其m~6A修飾催化功能上一種新的分子調(diào)控機制。
【圖文】：

圖 2 SUMO 修飾過程[54]Figure 2 The SUMOylation pathway盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多的蛋白可以發(fā)生 SUMO 修飾，，但細胞內(nèi) SUMO 修飾的研

圖 3 SUMOplotTM 軟件預(yù)測 METTL3 的 SUMO 修飾位點Figure3 SUMOplot prediction of human METTL3 protein
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R341

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本文編號：2661436