【摘要】：T細(xì)胞抗原表位是T細(xì)胞抗原上具有特殊功能的肽段,能夠特異性地被T細(xì)胞識(shí)別,從而激起T細(xì)胞免疫應(yīng)答。因此,研究T細(xì)胞抗原表位不僅有助于了解傳染性疾病、自身免疫性疾病、過(guò)敏反應(yīng)以及腫瘤等疾病的免疫應(yīng)答機(jī)理,而且對(duì)計(jì)算機(jī)輔助疫苗設(shè)計(jì)起到推動(dòng)作用。生物信息技術(shù)的迅猛發(fā)展為研究T細(xì)胞抗原表位提供了有效途徑。針對(duì)目前T細(xì)胞抗原表位的研究現(xiàn)狀,本文選擇了其中的幾個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了研究。主要工作如下： (1)結(jié)合序列信息和結(jié)構(gòu)信息預(yù)測(cè)抗原表位是抗原表位預(yù)測(cè)工作的發(fā)展方向。HLA-A2分子是人群中普遍存在的一種MHCI類分子,選擇HLA-A2結(jié)合的抗原肽作為研究對(duì)象,對(duì)抗原肽的氨基酸理化性質(zhì)以及其與MHC結(jié)合時(shí)的能量項(xiàng)進(jìn)行了挖掘。為了避免使用的特征存在冗余,影響到分類的效率和性能,利用最大相關(guān)最小冗余(MRMR)的方法對(duì)特征進(jìn)行了篩選,最終篩選出了50個(gè)具有較高辨識(shí)能力的特征,構(gòu)建了一個(gè)針對(duì)HLA-A2類分子抗原肽的預(yù)測(cè)方法。預(yù)測(cè)結(jié)果表明篩選出的特征能夠有效地識(shí)別HLA-A2類分子結(jié)合的抗原肽。 (2)I-Ag7分子和HLA-DQ8分子是小鼠和人類體內(nèi)與Ⅰ型糖尿病有關(guān)的MHCⅡ類分子。為預(yù)測(cè)這兩類MHC分子限制性抗原表位,開(kāi)發(fā)了GPS-MBA軟件包。將吉布斯取樣算法進(jìn)行了改進(jìn),獲得了抗原表位的核心序列,又使用GPS算法對(duì)這些核心序列進(jìn)行打分,構(gòu)建出預(yù)測(cè)模型。經(jīng)過(guò)了全面的評(píng)測(cè)和比較,發(fā)現(xiàn)GPS-MBA的性能要優(yōu)于同類型軟件。使用此軟件可以預(yù)測(cè)出大量潛在的Ⅰ-Ag7和HLA-DQ8抗原表位。另外,設(shè)計(jì)了Ⅰ型糖尿病的抗原表位數(shù)據(jù)庫(kù)(TEDB),其中包含了所有的經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證或預(yù)測(cè)出的與Ⅰ型糖尿病有關(guān)的抗原表位。 (3)為了驗(yàn)證陰性選擇假說(shuō)、研究抗原表位的免疫原性,分別針對(duì)人類和小鼠兩個(gè)宿主,分析了外源T細(xì)胞抗原表位和非抗原表位肽段與宿主蛋白質(zhì)序列之間的相似性。利用序列比對(duì)的方法,發(fā)現(xiàn)僅僅有極少量抗原表位與宿主蛋白質(zhì)序列相似,這個(gè)數(shù)量低于非抗原表位肽段與宿主蛋白質(zhì)序列相似的數(shù)量。這個(gè)結(jié)果表明,外源T細(xì)胞抗原表位與宿主蛋白質(zhì)序列相似性低,提示了使用與宿主蛋白質(zhì)序列相似性低的抗原表位做疫苗可以有助于降低交叉免疫反應(yīng)的概率、增強(qiáng)疫苗免疫原性、觸發(fā)抗原特異性免疫應(yīng)答。 (4)為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)蛋白酶體酶切位點(diǎn)預(yù)測(cè)軟件,以便提高預(yù)測(cè)抗原表位的準(zhǔn)確度,開(kāi)展了對(duì)現(xiàn)有預(yù)測(cè)軟件的評(píng)估共作。日前已經(jīng)有多種方法和軟件對(duì)蛋白酶體酶切位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè),比較常用的軟件有PAProC、MAPPP與NetChop。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)集對(duì)這三個(gè)軟件進(jìn)行性能評(píng)測(cè),結(jié)果表明NetChop軟件與另兩個(gè)軟件相比性能更好。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R392

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