【摘要】：心臟是胚胎發(fā)育中最早形成和發(fā)揮功能的器官,人類心臟發(fā)生發(fā)育的整個(gè)過程極其復(fù)雜而精確,期間涉及一系列的關(guān)鍵事件,這些關(guān)鍵事件由多條信號通路調(diào)控,調(diào)控失衡影響心臟的正常發(fā)育即發(fā)生先天性心臟病。PI3K-PDK1-Akt (phosphoinositide-3 kinase (PI3K)-phosphoinosi-tide-dependent protein kinase 1 (PDK1)-Akt)信號通路是受體酪氨酸激酶的下游信號通路,是膜受體信號向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的重要途徑,在細(xì)胞存活、生長、增殖、代謝和器官形成等過程中發(fā)揮了極其重要的作用。PTEN在此信號通路中起著負(fù)調(diào)控作用。關(guān)于此信號通路在心肌缺血和心臟重塑中的保護(hù)作用多有研究,而對于其在心臟發(fā)育中的作用研究鮮見。由于此信號通路的相關(guān)基因全身敲除小鼠在胚胎早期死亡,阻礙了研究的深入,本研究應(yīng)用Cre重組酶敲除系統(tǒng)建立基因敲除小鼠,通過aMHC-Cre在出生后小鼠心肌細(xì)胞中特異性敲除PI3K-Akt信號通路的相關(guān)基因,以及通過Mespl-Cre在小鼠心肌祖細(xì)胞中特異性敲除PTEN,探討Akt活性對心臟發(fā)育和心臟功能的影響。本研究提出S473位點(diǎn)對Akt活性的重要性,揭示了PTEN-PI3K-PDK1-Akt信號通路對心臟早期發(fā)育和心臟功能的調(diào)節(jié)作用,將有助于認(rèn)識人類先天性心臟病和擴(kuò)張性心臟病的發(fā)生,并為其治療和干預(yù)提供了研究基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R321.5
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本文編號：2544042