發(fā)布時(shí)間：2019-05-15 11:52

【摘要】：高原紅細(xì)胞增多癥(HAPC)是由高原低氧引起的以紅細(xì)胞過度代償性增生為主要特征的臨床綜合癥。2004年青海國(guó)際高原醫(yī)學(xué)大會(huì)提出了新的HAPC國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定男性血紅蛋白濃度≥21g/dl，女性血紅蛋白濃度≥19g/dl可診斷為HAPC。目前還未見依據(jù)新的HAPC國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)調(diào)查移居高原漢族HAPC流行病學(xué)的文獻(xiàn)報(bào)道。隨著社會(huì)的進(jìn)步，經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，大量世居平原人群進(jìn)入高原，移居高原人群的構(gòu)成、勞動(dòng)強(qiáng)度等已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，可能影響移居高原人群的HAPC發(fā)病率。同時(shí)，因調(diào)查地域的自然環(huán)境、海拔高度以及被調(diào)查人群的民族、年齡和職業(yè)不同等因素的影響，各地HAPC的發(fā)病率報(bào)道不一。為此，我們采用新的HAPC國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不同海拔高度的移居高原漢族進(jìn)行一次大樣本量的HAPC流行病學(xué)調(diào)查，分析移居高原漢族HAPC發(fā)病的規(guī)律與特點(diǎn)，，為探討其發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)。 HAPC的發(fā)病具有明顯的種族差異和個(gè)體易感傾向，提示HAPC的發(fā)生可能與遺傳因素有關(guān)。高原環(huán)境影響機(jī)體的主要因素是缺氧，機(jī)體對(duì)高原環(huán)境的習(xí)服也是圍繞著氧的攝�。\(yùn)輸－利用這條軸線來(lái)進(jìn)行的。線粒體是機(jī)體能量代謝的中心，是組織、細(xì)胞氧利用的關(guān)鍵場(chǎng)所，機(jī)體耗能的90％以上來(lái)自于線粒體的氧化磷酸化作用。線粒體作為細(xì)胞的‘動(dòng)力工廠’，在低氧引起細(xì)胞損傷和組織、細(xì)胞對(duì)低氧環(huán)境的習(xí)服過程中的作用都是至關(guān)重要的。為此，我們通過觀察HAPC患者線粒體基因組DNA單核苷酸多態(tài)性的分布狀況，研究HAPC發(fā)病的線粒體遺傳易感機(jī)制。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，缺氧相關(guān)核基因也與HAPC發(fā)病有密切關(guān)系。我們采用全基因組mRNA表達(dá)譜芯片觀察HAPC的差異表達(dá)基因，分析其相關(guān)的信號(hào)通路，為缺氧相關(guān)核基因單核苷酸多態(tài)性與HAPC發(fā)病的相關(guān)性研究奠定基礎(chǔ)。本課題針對(duì)上述問題進(jìn)行研究。 本研究的主要內(nèi)容有：①采用新的HAPC診斷標(biāo)準(zhǔn)(青海，2004)，對(duì)新疆喀喇昆侖山地區(qū)、西藏阿里地區(qū)和青藏公路沿線地區(qū)的移居高原漢族HAPC的發(fā)病情況進(jìn)行調(diào)查。研究對(duì)象分為HAPC組(Hb≥21g/dl的移居高原漢族，并無(wú)其他相關(guān)疾病)和對(duì)照組(Hb＜21g/dl，健康的移居高原漢族)。采集外周靜脈血，并收集受試者的人口學(xué)資料、基本生理情況、個(gè)人生活習(xí)慣和高原低氧環(huán)境暴露等相關(guān)信息，分析移居高原漢族HAPC發(fā)病的規(guī)律和特點(diǎn)。②采用分層卡方檢驗(yàn)和Logistic回歸統(tǒng)計(jì)分析HAPC患者線粒體DNA單核苷酸多態(tài)性與HAPC易感性的相關(guān)性，探討HAPC發(fā)病的線粒體遺傳易感機(jī)制。③采用全基因組mRNA表達(dá)譜芯片技術(shù)，尋找HAPC患者的差異表達(dá)基因，分析差異表達(dá)基因的功能及其參與的相關(guān)信號(hào)通路，為缺氧相關(guān)核基因單核苷酸多態(tài)性與HAPC發(fā)病的相關(guān)性研究奠定基礎(chǔ)。 結(jié)果： 1、HAPC組的血紅蛋白(Hb)濃度、年齡、收縮壓、舒張壓、心率和體重指數(shù)(BMI)均非常顯著的高于對(duì)照組(P＜0.01)，而HAPC組的血氧飽和度則非常顯著地低于對(duì)照組(P＜0.01)。 2、對(duì)于長(zhǎng)期移居高原漢族人群而言，當(dāng)血紅蛋白濃度＜21g/dl時(shí)，血氧飽和度與血紅蛋白濃度無(wú)顯著的相關(guān)性(P＝0.158)；當(dāng)血紅蛋白濃度≥21g/dl時(shí)，血氧飽和度與血紅蛋白濃度有非常顯著的負(fù)相關(guān)性(P＜0.001)，此時(shí)，血氧飽和度隨血紅蛋白濃度的升高而降低。 3、移居高原的海拔高度(3700m～5380m)、移居高原人群的年齡(18歲～58歲)、高原暴露時(shí)間(3月～30年)和BMI(16.51～31.02)均與長(zhǎng)期移居高原漢族人群的Hb濃度有非常顯著的正相關(guān)性(P＜0.01)，長(zhǎng)期移居高原漢族人群的Hb濃度和HAPC發(fā)病率隨著海拔高度的升高、年齡的增大、高原暴露時(shí)間的延長(zhǎng)和BMI的增加而增加。 4、經(jīng)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期移居高原漢族血漿中EPO濃度與Hb濃度有非常顯著的正相關(guān)性(P＜0.01)，Hb濃度隨血漿中EPO含量的增加而增加。HAPC組血漿中的促紅細(xì)胞生成素(EPO)含量非常顯著地高于對(duì)照組(P＜0.01)。 5、經(jīng)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期移居高原漢族血漿中ROS濃度與Hb濃度有非常顯著的正相關(guān)性(P＜0.01)，Hb濃度隨血漿中ROS含量的增加而增加。HAPC組血漿中的活性氧(ROS)含量非常顯著地高于對(duì)照組(P＜0.01)。 6、HAPC組mtDNA8414T基因型的頻率(19.5％)顯著高于對(duì)照組(13.0％，P＝0.04，OR＝1.615，95％CI:1.02-2.555)。 7、分層分析結(jié)果顯示，①在不吸煙組，攜帶mtDNA8414T基因型顯著增加HAPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值為2.367(95%CI:1.001-5.644)，攜帶mtDNA10609C基因型和mtDNA12406A基因型顯著降低HAPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值分別為0.355(95%CI:0.151-0.833)和0.292(95%CI:0.122-0.703)；②在不飲酒組，攜帶mtDNA10609C基因型顯著降低HAPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值為0.479(95%CI:0.254-0.906)；③在年齡≥25歲組，攜帶mtDNA3010A基因型顯著增加HAPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值為2.189(95%CI:1.038-4.620)，攜帶mtDNA12406A基因型顯著降低HAPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值為0.44(95%CI:0.196-0.987)；④在高原暴露時(shí)間＞1年組，攜帶mtDNA9053A基因型或mtDNA10609C基因型均顯著降低HAPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值分別為0.382(95%CI:0.152-0.961)和0.385(95%CI:0.169-0.880)。 8、采用非條件Logistic回歸模型，經(jīng)年齡、BMI、吸煙飲酒狀況、移居高原的海拔和高原暴露時(shí)間等因素校正后，攜帶mtDNA10609C基因型能顯著地降低長(zhǎng)期移居高原漢族HAPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(P=0.01，OR=0.391，95%CI:0.191-0.800)。 9、全基因組mRNA表達(dá)譜芯片結(jié)果顯示，與健康對(duì)照比較后，HAPC組有9個(gè)基因的mRNA表達(dá)水平存在顯著差異，其中表達(dá)上調(diào)的有5個(gè)，表達(dá)下調(diào)的有4個(gè)。其中HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB4和2型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶(ERAP2)的主要功能是參與HLA介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)；細(xì)胞周期蛋白42(CDC42)和法尼基轉(zhuǎn)移酶(FNTB)參與骨髓造血干細(xì)胞的增殖與分化。通過熒光定量PCR(qRT-PCR)證實(shí)了基因芯片結(jié)果的準(zhǔn)確性。 結(jié)論： 1、將血紅蛋白濃度≥21g/dL作為HAPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)是合理的。 2、移居高原的海拔高度、年齡、高原暴露時(shí)間和肥胖程度是長(zhǎng)期移居高原漢族人群患HAPC的危險(xiǎn)因素。 3、HAPC組血漿中的ROS含量非常顯著地高于對(duì)照組，并且移居高原漢族人群的Hb濃度與ROS濃度呈顯著的正相關(guān)性，提示ROS與HAPC的發(fā)病有密切關(guān)系。 4、攜帶mtDNA3010A基因型可顯著增加移居高原漢族年齡≥25歲亞組HAPC的易感性，是此亞組人群患HAPC的危險(xiǎn)因素。 5、mtDNA8414位點(diǎn)多態(tài)性與移居高原漢族HAPC的易感性關(guān)聯(lián)， mtDNA8414T基因型可能是移居高原漢族患HAPC的危險(xiǎn)因素，ATP合成酶亞基6基因可能是移居高原漢族HAPC的易感基因。 6、攜帶mtDNA9053A基因型可顯著降低移居高原時(shí)間超過1年漢族亞組HAPC的易感性，是此亞組人群患HAPC的保護(hù)因素。 7、經(jīng)環(huán)境因素校正后，mtDNA10609位點(diǎn)多態(tài)性與移居高原漢族HAPC的易感性相關(guān)，mtDNA10609C基因型是移居高原漢族患HAPC的保護(hù)因素，ND4L基因可能是移居高原漢族HAPC的易感基因。攜帶mtDNA12406A基因型可顯著降低移居高原漢族不吸煙亞組和年齡≥25亞組HAPC的易感性，是這二個(gè)亞組人群患HAPC的保護(hù)因素。線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ可能參與了HAPC的發(fā)病。 8、CDC42和FNTB可能通過調(diào)控骨髓造血干細(xì)胞的增殖與分化，調(diào)控移居高原漢族的紅系造血生成，參與了HAPC的紅細(xì)胞過度增生。 9、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB4和2型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶(ERAP2)參與的HLA介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)與HAPC的發(fā)生有密切關(guān)系，但具體機(jī)制不明。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R555.1;R394

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2477481