發(fā)布時(shí)間：2019-04-21 15:47

【摘要】：盡管人們對(duì)于精神疾病的治療與預(yù)防做出了多方面的努力與探索,包括采用各種心理認(rèn)知療法和物理治療,但藥物治療仍是當(dāng)前最重要的治療手段。越來越多的研究者認(rèn)識(shí)到,在尋找更好的治療藥物時(shí)應(yīng)該重點(diǎn)考慮以下方面:理解疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)、闡明現(xiàn)有藥物的作用機(jī)制及尋找新靶點(diǎn)與新概念。毫無疑問,疾病的動(dòng)物模型對(duì)于理解這幾點(diǎn)有著不可替代的重要意義。 抑郁癥是一種以持續(xù)性心境低落為主要特征的精神系統(tǒng)疾病,其終身患病率達(dá)15-20%,是發(fā)病率最高的精神疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的預(yù)測(cè),在2020年抑郁癥將位列全球第二大疾病負(fù)擔(dān)。而軍人群體接觸的強(qiáng)烈應(yīng)激源遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通民眾,由于在戰(zhàn)爭(zhēng)、反恐行動(dòng)及其他非軍事災(zāi)難性突發(fā)事件中遭受強(qiáng)烈應(yīng)激及神經(jīng)性毒劑的小規(guī)模暴露,導(dǎo)致以抑郁癥為主的多種軍事相關(guān)精神障礙在軍人群體極為常見。鑒于模擬戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境中化學(xué)武器損傷導(dǎo)致精神障礙的動(dòng)物模型缺乏,本課題擬建立符合神經(jīng)性毒劑致抑郁的動(dòng)物模型,為研發(fā)高效、安全的化學(xué)武器致精神障礙的救治藥物提供有效研發(fā)平臺(tái)。 神經(jīng)性毒劑是從民用有機(jī)磷殺蟲劑發(fā)展而來,毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是最引起學(xué)者關(guān)注的有機(jī)磷殺蟲劑之一,最早是在第二次世界大戰(zhàn)的德國作為神經(jīng)性毒氣研發(fā)使用,被特異設(shè)計(jì)作用于神經(jīng)系統(tǒng)。隨后,由于其廣譜、高效、低殘留的特點(diǎn),被廣泛用于農(nóng)業(yè)、家庭及環(huán)境衛(wèi)生領(lǐng)域。流行病學(xué)研究表明,慢性低劑量接觸毒死蜱有潛在的致情感性精神障礙危險(xiǎn),經(jīng)常接觸毒死蜱的人群易出現(xiàn)以抑郁焦慮為主的精神障礙。事實(shí)上,毒死蜱在食物及飲用水中的廣泛殘留及蓄積,使得普通人群特別是兒童、青少年易受到其致抑郁焦慮等情感性精神障礙的潛在危害。這一流行病學(xué)證據(jù)為我們使用毒死蜱誘導(dǎo)大鼠抑郁模型提供了立論依據(jù),因此,我們希望通過反復(fù)給予低劑量毒死蜱在大鼠上誘導(dǎo)出和人類抑郁癥近似的表現(xiàn),以此模擬神經(jīng)性毒劑或環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的小劑量暴露,建立化學(xué)藥物誘導(dǎo)致抑郁的動(dòng)物模型。 本研究主要從表觀效度、結(jié)構(gòu)效度及預(yù)測(cè)效度這三個(gè)常用來評(píng)價(jià)動(dòng)物模型有效性的指標(biāo)來評(píng)價(jià)毒死蜱誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型。表觀效度評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),反復(fù)接觸低劑量毒死蜱后,大鼠在多個(gè)評(píng)價(jià)模型上誘導(dǎo)出抑郁樣行為特性,表現(xiàn)為強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著延長,新奇-抑制攝食實(shí)驗(yàn)攝食潛伏期增加,巧克力牛奶實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出快感缺失樣行為,獲得性無助實(shí)驗(yàn)中逃避失敗次數(shù)顯著增加,但自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)中水平運(yùn)動(dòng)與垂直運(yùn)動(dòng)無明顯影響。我們通過反復(fù)接觸低劑量毒死蜱成功誘導(dǎo)出類似于慢性應(yīng)激大鼠的抑郁樣行為表型。因此,認(rèn)為該模型符合抑郁癥動(dòng)物模型建立所要求的表觀效度。 在結(jié)構(gòu)效度評(píng)價(jià),結(jié)合多個(gè)抑郁癥發(fā)病相關(guān)的病因?qū)W假說來研究毒死蜱接觸誘導(dǎo)抑郁行為的生物學(xué)機(jī)制: ⑴抑郁癥的“單胺假說”:采用高效液相-電化學(xué)檢測(cè)法對(duì)不同腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn)反復(fù)接觸毒死蜱能顯著影響單胺神經(jīng)遞質(zhì):降低海馬5-HT及5-HIAA水平,降低前額葉皮層NE及5-HT水平并升高5-HIAA水平,升高紋狀體NE、DA、DOPAC及5-HIAA水平。此外,我們?cè)诙鄠�(gè)腦區(qū)發(fā)現(xiàn)毒死蜱引起MAO-A及MAO-B活性的輕微升高可能是其引起單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平變化的原因之一。 ⑵抑郁癥的“細(xì)胞因子假說”:采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)多個(gè)腦區(qū)細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-4)水平,發(fā)現(xiàn)反復(fù)接觸毒死蜱對(duì)不同腦區(qū)細(xì)胞因子水平有著不同方向的影響,表現(xiàn)為海馬前炎性因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)釋放增加、抗炎因子(IL-4)釋放降低,與抑郁癥發(fā)病表現(xiàn)一致;而紋狀體TNF-α、IL-1β、IL-6釋放降低,前額葉皮層TNF-α、IL-1β釋放降低而IL-6水平略微增加,提示腦區(qū)差異性和(或)大腦皮質(zhì)-紋狀體-邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路可能在抑郁癥病理進(jìn)程中發(fā)揮作用。 ⑶抑郁癥的“HPA軸功能紊亂假說”:采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血清中三種HPA軸相關(guān)激素,發(fā)現(xiàn)ACTH及CORT水平顯著增加,提示HPA軸功能亢進(jìn)可能參與了毒死蜱誘導(dǎo)的抑郁樣表現(xiàn)。 ⑷抑郁癥的“Wnt通路假說”:采用蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)不同腦區(qū)Wnt通路上下游信號(hào)分子Wnt2、β-catenin、激酶GSK-3β及其磷酸化蛋白水平。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)上下游的Wnt2及β-catenin水平及其磷酸化水平的變化,但發(fā)現(xiàn)毒死蜱引起GSK-3β磷酸化水平的顯著升高,而該酶的磷酸化與包括抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種神經(jīng)精神障礙的病理生理機(jī)制密切相關(guān)。結(jié)合該酶存在廣泛底物,我們推測(cè)該酶參與到抑郁癥發(fā)病機(jī)制可能并非通過Wnt通路。 此外,我們通過測(cè)定多個(gè)腦區(qū)的AChE活性,發(fā)現(xiàn)給予較低劑量毒死蜱引起的乙酰膽堿變化均低于文獻(xiàn)報(bào)道能引起全身系統(tǒng)性膽堿能毒性的閾值70%,提示在我們所選用的毒死蜱劑量下,并不引起明顯的膽堿能毒性表現(xiàn)。 綜合上述結(jié)構(gòu)效度評(píng)價(jià)結(jié)果,我們通過反復(fù)接觸較低劑量毒死蜱成功誘導(dǎo)出與臨床抑郁癥類似的神經(jīng)生化變化,符合多個(gè)抑郁癥的病因?qū)W假說,因此認(rèn)為該模型符合抑郁癥動(dòng)物模型的結(jié)構(gòu)效度。 在預(yù)測(cè)效度評(píng)價(jià)中,我們觀察到兩種分別針對(duì)去甲腎上腺素能及5-羥色胺能的抗抑郁藥去甲丙咪嗪、氟西汀能有效逆轉(zhuǎn)毒死蜱誘導(dǎo)引起的抑郁樣行為表現(xiàn),提示我們所建立的模型對(duì)慢性給予抗抑郁藥敏感,該模型符合模型建立的預(yù)測(cè)效度。 結(jié)論:通過反復(fù)接觸較低劑量毒死蜱我們成功誘導(dǎo)出大鼠抑郁樣行為表型,模型大鼠具有抑郁癥的病理生理特征,并且其抑郁樣行為可被抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)。因此,該模型在表觀效度、結(jié)構(gòu)效度及預(yù)測(cè)效度上均較好地符合了抑郁模型的特征,表明其具有成為新型抑郁動(dòng)物模型的潛在可能性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R-332

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2462342