【摘要】：二磷酸腺苷聚合酶1(PARP-1),即多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移和合成酶,為PARP家族最早發(fā)現(xiàn)的成員,在許多細(xì)胞功能中起到重要的作用,例如DNA損傷修復(fù),基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),物質(zhì)的胞內(nèi)運(yùn)輸,染色質(zhì)修飾,有絲分裂體的形成和細(xì)胞死亡等。PARP-1的過度活化可以導(dǎo)致能量的耗竭和細(xì)胞凋亡,但是近期的研究表明PARP-1在一些局部或者系統(tǒng)性的炎癥中起到有害的作用。 在脊椎動(dòng)物的炎癥反應(yīng)中,微生物入侵宿主,首先被天然免疫系統(tǒng)通過種系編碼的模式識(shí)別受體(PRRs)識(shí)別,其中TLRs(Toll-like receptors)在識(shí)別特定模式的微生物組分中起到至關(guān)重要的作用。在過去的幾年里,LPS/TLR4信號(hào)通路有了很多研究。TLR4(Toll-like receptor 4)識(shí)別脂多糖LPS后,招募下游信號(hào)分子,引發(fā)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB,誘導(dǎo)一些促炎因子的表達(dá)。NF-κB是在炎癥反應(yīng)中起到中樞作用的轉(zhuǎn)錄因子。在炎癥失調(diào)過程中,PARP-1能夠作為NF-κB的共激活子,共同調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。但是PARP-1的酶活性在NF-κB轉(zhuǎn)錄活化中的重要性仍然存在爭(zhēng)議。 關(guān)于PARP-1在基因表達(dá)的調(diào)節(jié)上的研究主要集中在轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控機(jī)制,最近的一項(xiàng)研究提出,PARP-1對(duì)炎癥基因表達(dá)的調(diào)控可能存在轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)作用。 在我們的研究中,我們選取了大鼠的心肌細(xì)胞來(lái)研究PARP-1在LPS導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制。研究在LPS導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中,PARP-1的活性變化以及這種變化對(duì)信號(hào)通路及炎癥因子表達(dá)的影響。我們的研究表明,PARP-1在LPS導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中活性上調(diào),并且與NF-κB共同作用,調(diào)節(jié)炎癥因子IL-6、MCP-1的表達(dá)。另外還證明PARP-1在炎癥因子MCP-1的轉(zhuǎn)錄后mRNA的穩(wěn)定性上起到一定的調(diào)節(jié)作用。我們的工作進(jìn)一步探討了PARP-1在LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的作用機(jī)制,并揭示了PARP-1在炎癥因子MCP-1 mRNA的穩(wěn)定性上的調(diào)節(jié)作用,為深入理解PARP-1在炎癥中的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的路徑,希望能為心肌疾病的診斷治療提供一種有效的方法。
[Abstract]:Adenosine diphosphate polymerase 1 (PARP-1), a poly-ADP ribose transfer and synthase, is the earliest member of the PARP family and plays an important role in many cellular functions, such as DNA damage repair and gene transcription regulation. Intracellular transport of substances, chromatin modification, mitotic formation and cell death, etc. Excessive activation of PARP-1 can lead to energy depletion and cell apoptosis. But recent studies have shown that PARP-1 can play a deleterious role in some local or systemic inflammation. In vertebrate inflammation, microbes invade the host and are first recognized by the innate immune system through a pattern-recognition receptor (PRRs) encoded by the species. TLRs (Toll-like receptors) plays an important role in the identification of microbial components in specific patterns. In the past few years, LPS/TLR4 signaling pathway has been studied. After TLR4 (Toll-like receptor 4) recognizes lipopolysaccharide LPS, it recruits downstream signal molecules, triggers a series of signal cascade reactions, and finally activates the transcription factor NF- 魏 B. NF- 魏 B is a transcription factor that plays a central role in inflammatory response. In the process of inflammation disorder, PARP-1 can act as co-activator of NF- 魏 B and regulate the expression of related genes. However, the importance of PARP-1 activity in NF- 魏 B transcriptional activation remains controversial. The regulation of PARP-1 gene expression is mainly focused on the regulation mechanism of transcription level. A recent study suggested that the regulation of inflammatory gene expression by PARP-1 may have the regulation of posttranscriptional level. In our study, we selected rat cardiomyocytes to study the role of PARP-1 in the inflammatory response induced by LPS. To study the changes of PARP-1 activity in inflammatory response induced by LPS and its effect on signal pathway and inflammatory factor expression. Our results show that PARP-1 is up-regulated in the inflammatory response induced by LPS and works with NF- 魏 B to regulate the expression of the inflammatory factor IL-6,MCP-1. It is also demonstrated that PARP-1 plays a role in regulating the posttranscriptional mRNA stability of the inflammatory factor MCP-1. Our work further explored the role of PARP-1 in the LPS signal transduction pathway and revealed the regulatory role of PARP-1 in the stability of the inflammatory factor MCP-1 mRNA. It provides a new way to understand the regulatory mechanism of PARP-1 in inflammation and provides an effective method for the diagnosis and treatment of myocardial diseases.
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R363

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2414818