【摘要】：Sigma受體是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白,它可以結(jié)合多類配體,并廣泛參與了脂類代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)突發(fā)生、離子通道、細(xì)胞存活等調(diào)控過程,從而與人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如ALS、阿爾茨海默病、抑郁)以及中風(fēng)、癌癥等許多疾病都息息相關(guān)。ALS是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化引起的致命神經(jīng)退行性疾病。在ALS-FTD/FTD家族中,對(duì)SIGMAR1基因進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)一個(gè)錯(cuò)位突變,突變影響定位在跨膜域的高度保守氨基酸,而該基因編碼蛋白即sigma-1受體。然而,目前還不清楚這個(gè)突變?nèi)绾斡绊戇\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞功能。 ADAM 17和ADAM 10是一類膜錨定的金屬蛋白酶家族的成員,加工和剪切生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子配體和受體、細(xì)胞粘著因子及Notch-1等多種膜錨定蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域,因而與諸如炎癥、癌癥、阿爾茨海默病等多種疾病的病理過程相關(guān)。目前,有報(bào)道ADAM 10和ADAM 17的功能均與其在脂筏區(qū)和非脂筏區(qū)的分布相關(guān),然而sigma-1受體是否影響ADAM17/10功能的行使還不清楚。Sigma-1受體參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),上調(diào)sigma-1受體會(huì)改變脂筏中脂質(zhì)部分而影響脂筏。因其介導(dǎo)質(zhì)膜中脂筏重組,從而可能影響存在于質(zhì)膜脂筏中蛋白的功能。本實(shí)驗(yàn)通過堿性磷酸酶標(biāo)簽底物的報(bào)告系統(tǒng)發(fā)現(xiàn),在不同細(xì)胞系上過表達(dá)sigma-1受體,分別抑制了ADAM17、ADAM10依賴的底物HB-EGF及BTC的剪切釋放作用,而兩者蛋白表達(dá)水平無明顯變化。細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),過表達(dá)sigma-1受體后脂筏標(biāo)志蛋白在細(xì)胞上的分布發(fā)生變化。
[Abstract]:Sigma receptor is an endoplasmic reticulum molecular chaperone protein that binds to multiple ligands and is widely involved in lipid metabolism and transport, neuronogenesis, ion channels, cell survival and other regulatory processes, thus associated with human nervous system diseases (such as ALS,) Alzheimer's disease, depression) and stroke, cancer and many other diseases are linked. ALS is a fatal neurodegenerative disease caused by motor neuron degeneration. In the ALS-FTD/FTD family, the SIGMAR1 gene was sequenced and a translocation mutation was found, which affected the highly conserved amino acids located in the transmembrane domain, and the protein encoded by the gene was the sigma-1 receptor. However, it is not clear how this mutation affects the function of motor neuron cells. ADAM 17 and ADAM 10 are members of a family of membrane-anchored metalloproteinases, processing and shearing growth factors, cytokine ligands and receptors, cell adhesion factors and Notch-1, the extracellular domains of many membrane anchored proteins, and thus associated with inflammation, Cancer, Alzheimer's disease and other diseases are related to the pathological process. At present, it has been reported that the functions of ADAM 10 and ADAM 17 are related to their distribution in lipid raft and non-fat raft. However, it is not clear whether sigma-1 receptor affects the function of ADAM17/10. Sigma-1 receptor is involved in endoplasmic reticulum lipid transport. Upregulation of sigma-1 receptor affects lipid rafts by altering the lipid portion of the lipid rafts. It may affect the function of protein in plasma membrane lipid raft because it mediates the recombination of lipid raft in plasma membrane. In this study, we found that the expression of sigma-1 receptors in different cell lines inhibited the shear release of ADAM17,ADAM10 dependent substrates HB-EGF and BTC, respectively. The expression level of both proteins did not change significantly. Cell immunofluorescence assay showed that the distribution of lipid raft marker protein changed after overexpression of sigma-1 receptor.
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：2374438