【摘要】：后生動物的細胞發(fā)育過程曾經(jīng)認為是一個不可逆的過程。最近幾年關(guān)于iPS (誘導(dǎo)多潛能干細胞)和不同細胞類型轉(zhuǎn)分化的研究,徹底動搖這一觀點,并呼喚對發(fā)育和重編程的新的機制性的理解。雖然已經(jīng)有不少基于布爾網(wǎng)絡(luò)和微分方程的數(shù)學(xué)模型提供了對細胞發(fā)育的一些一般的機制性理解,但是對于重編程實驗的理論建模依舊很少。另一方面,重編程實驗的涌現(xiàn)使人們重新重視了上個世紀50年代胚胎發(fā)育生物學(xué)家Waddington提出的發(fā)育景觀。雖然它只是一個隱喻,但其形象地描述了細胞的自發(fā)的層次分叉過程并隱含了細胞類型之間轉(zhuǎn)換的可能性,從而作為一個整體框架最近被廣泛應(yīng)用來解釋細胞發(fā)育和重編程。受此觀念啟發(fā),出現(xiàn)了一些開拓性的對發(fā)育景觀進行理論研究的工作。在構(gòu)造景觀中,之前的工作僅假設(shè)一個參數(shù)的變化來代表發(fā)育過程,并沒有解釋其合理性。在此之外,這些工作也僅僅是構(gòu)建了一個一步分叉的景觀。本文擴展了最近幾年關(guān)于理解細胞發(fā)育的理論建模,特別是對之前的兩基因景觀的進行了進一步深入的研究。從布爾網(wǎng)絡(luò),隨機微分方程,和景觀模型三個層次出發(fā),系統(tǒng)理論性地解釋了中樞神經(jīng)發(fā)育的過程,并提供了一些關(guān)于最優(yōu)重編程策略的建議。不同于之前的工作,我們將布爾網(wǎng)絡(luò)和隨機模擬統(tǒng)一地聯(lián)系起來了。對于發(fā)育景觀,我們發(fā)現(xiàn)通過熵增率的單調(diào)增加可以用來說明某些參數(shù)變化過程可以代表細胞發(fā)育過程。我們還構(gòu)建了中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的兩步分叉的發(fā)育景觀,并研究其轉(zhuǎn)分化機制。我們的工作提供了一系列的有趣的結(jié)論。特別地,本文指出在一定條件下,細胞轉(zhuǎn)分化可以直接完成,不需要經(jīng)過干細胞中間狀態(tài)；另外,本文預(yù)測的從星型或小突細胞到神經(jīng)細胞的轉(zhuǎn)換受到誘導(dǎo)基因和基因加入的順序的影響。這些預(yù)測結(jié)論部分得到了最近的一些重編程實驗的證實,并將指導(dǎo)將來的重編程實驗。
[Abstract]:The process of cell development in metazoan was once considered an irreversible process. In recent years, studies on iPS (inducible multipotential stem cells) and transdifferentiation of different cell types have completely shaken this view and called for a new institutional understanding of development and reprogramming. Although many mathematical models based on Boolean networks and differential equations have provided some general institutional understanding of cell development, theoretical modeling of reprogramming experiments is still rare. On the other hand, the emergence of reprogramming experiments has made people pay more attention to the developmental landscape proposed by embryonic development biologist Waddington in the 1950s. Although it is only a metaphor, it vividly describes the spontaneous hierarchical bifurcation of cells and implies the possibility of conversion between cell types, which has recently been widely used as a holistic framework to explain cell development and reprogramming. Inspired by this idea, some pioneering research work on developmental landscape appeared. In the tectonic landscape, the previous work only assumed a parameter change to represent the development process, and did not explain its reasonableness. In addition, the work is only a one-step bifurcation of the landscape. This paper extends the theoretical modeling of understanding cell development in recent years, especially the further research on the landscape of the previous two genes. From the three levels of Boolean network, stochastic differential equation and landscape model, this paper systematically explains the development process of central nervous system and provides some suggestions on optimal reprogramming strategy. In contrast to previous work, we United Boolean networks with random simulations. For the developmental landscape, we find that the monotone increase of entropy rate can be used to explain that some parameter change process can represent the cell development process. We also constructed a two-step developmental landscape of the central nervous system and studied its transdifferentiation mechanism. Our work provides a series of interesting conclusions. In particular, this paper points out that under certain conditions, cell transdifferentiation can be completed directly, without the need to go through the intermediate state of stem cells. In addition, the predicted transition from star to neuron is affected by induced genes and the order in which genes are added. These predictions are partly confirmed by some recent reprogramming experiments and will guide future reprogramming experiments.
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R363

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本文編號：2299784