【摘要】：隨著社會的不斷發(fā)展,物質(zhì)和經(jīng)濟條件的提高,人口老年化程度越來越高,阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease, AD)患者的數(shù)量在全球也迅速的增加,給全球的經(jīng)濟、社會以及部分家庭帶來了沉重的負擔,因此研發(fā)能夠治療AD的藥物變得非常迫切。由于p淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)代謝過程在AD的發(fā)生中具有很重要的作用,如果能有效地控制Aβ的聚集將有望從根本上治療AD。本文首先構(gòu)建了能夠篩選Ap聚集抑制劑的支持向量機(Support Vector Machine, SVM)模型,然后用上述模型從中藥化學數(shù)據(jù)庫(Traditional Chinese Medicines Database, TCMD)中篩選出合適的中藥,最后用作者自己構(gòu)建的血腦屏障(Blood Brain Barrier, BBB)通透性模型測試上述中藥的通透性,最終確立具有Aβ抑制效益并能通過血腦屏障的中藥,進而為以后的實驗驗證以及進一步的藥物研發(fā)做好基礎(chǔ)和提供一些參考價值。 本文中總共構(gòu)建了四個SVM模型,包括兩個Aβ40小分子抑制劑模型、一個Aβ42小分子抑制劑模型和一個BBB模型,由于Aβ40聚集抑制劑的數(shù)據(jù)涉及到兩種不同的實驗self seeding radio assay與self seeding thioflavin T assay,為了區(qū)別這兩種數(shù)據(jù)建立的模型,便分別稱為Aβ40聚集抑制劑預測模型R和Aβ40聚集抑制劑預測模型T。 構(gòu)建BBB通透性預測模型所用的樣本數(shù)量為415,訓練集的準確度為92.5%,測試集的準確度為79.4%,五重交叉驗證得到的平均準確率為80.3%。 構(gòu)建Aβ40聚集抑制劑預測模型R所使用的樣本數(shù)量為64,訓練集的準確度為88.6%,測試集的準確度為75.0%,留一法驗證的平均準確率為75.0%。從TCMD23033個化合物中總共篩選出了41個化合物,然后統(tǒng)計出含有這些化合物的種類大于等于3種的中藥,結(jié)果為胡椒屬(Piper chaba)(果實)、雷公藤(Tripterygium wilfordii)干姜(Zingiber officinale)、高良姜(Alpinia officinarum)和益智仁(Alpinia oxyphylla)。最后這些中藥經(jīng)過BBB模型篩選后,胡椒屬、高良姜和益智仁符合模型的要求。 建立Aβ40聚集抑制劑預測模型T使用的樣本數(shù)量為82,訓練集的準確度為75.0%,測試集的準確度為57.7%,留一法驗證的平均準確率為71.4%,從TCMD中總共篩選出了100個化合物,然后統(tǒng)計出含有這些化合物的種類大于等于3種的中藥,結(jié)果為胡椒屬西洋參(Panax quinquefolium)、麝香(Moschus moschiferus)、壯觀番瀉(Senna spectabilis)(花)、高良姜(Alpinia officinarum)、蒜臭母雞草(Petiveria alliacea)(根,莖和葉)、益智仁(Alpinia oxyphylla)和金雞勒(Cinchona ledgeriana)。最后這些中藥經(jīng)過BBB模型篩選后,所有的中藥均符合模型的要求。 建立Aβ42聚集抑制劑預測模型所需樣本數(shù)量為28,訓練集的準確度為95.0%,測試集的準確度為62.5%,留一法驗證的平均準確率為55.0%,從TCMD2303個化合物中僅篩選出了1個化合物,為蕓苔子(Brassica campestris)的成分。最后經(jīng)過BBB模型篩選后,其符合模型的要求。
[Abstract]:With the continuous development of society and the improvement of material and economic conditions, the degree of population aging is becoming higher and higher. The number of (Alzheimer's disease, AD) patients with Alzheimer's disease is also increasing rapidly in the world, giving the global economy. Society and some families have a heavy burden, so it is urgent to develop drugs to treat AD. As the metabolic process of 尾 -amyloid (A 尾) plays an important role in the development of AD, it is expected that the aggregation of A 尾 can be effectively controlled in the treatment of AD.. In this paper, the support vector machine (Support Vector Machine, SVM) model was constructed to screen Ap aggregation inhibitors, and then the suitable Chinese medicine was selected from the traditional Chinese medicine database (Traditional Chinese Medicines Database, TCMD) by using the above model. Finally, the (Blood Brain Barrier, BBB) permeability model of blood-brain barrier was used to test the permeability of the above-mentioned Chinese medicine, and the Chinese medicine with A 尾 inhibitory effect was finally established, which could pass through the blood-brain barrier. Further more, it can provide some reference value for the future experimental verification and further drug research and development. In this paper, four SVM models are constructed, including two A 尾 40 small molecular inhibitor models, one A 尾 42 small molecule inhibitor model and one BBB model. Because the data of A 尾 40 aggregation inhibitor involve two different experimental models, self seeding radio assay and self seeding thioflavin T assay, in order to distinguish the two models, they are called A 尾 40 aggregation inhibitor prediction model R and A 尾 40 aggregation inhibitor prediction model T respectively. The number of samples used to construct the BBB permeability prediction model is 415, the accuracy of the training set is 92.5, the accuracy of the test set is 79.4, and the average accuracy of the five-fold cross-validation is 80.3. The number of samples used to construct the A 尾 40 aggregation inhibitor prediction model R was 64, the accuracy of the training set was 88.6, the accuracy of the test set was 75.0, and the average accuracy of the remaining method was 75.0. A total of 41 compounds were screened out of the TCMD23033 compounds, and the Chinese medicines containing more than 3 of them were identified, the result being (Piper chaba) (fruit.), (Tripterygium wilfordii), (Tripterygium wilfordii), ginger, (Zingiber officinale), ginger, (Alpinia officinarum), and Ishihiren, (Alpinia oxyphylla). Finally, after the BBB model was selected, pepper, alpinia and Izhiren met the requirements of the model. The number of samples used to establish the A 尾 40 aggregation inhibitor prediction model T was 82, the accuracy of the training set was 75.0, the accuracy of the test set was 57.7, the average accuracy of the remaining method was 71.4. A total of 100 compounds were screened from the TCMD. Then the Chinese medicines containing more than 3 kinds of these compounds were found. The results were: (Panax quinquefolium), musk (Moschus moschiferus), of Panax quinquefolium, spectacular (Senna spectabilis) (flower), (Petiveria alliacea) (root, stem and leaf of (Alpinia officinarum), garlic hens), (Alpinia oxyphylla) and (Cinchona ledgeriana). Finally, after the BBB model was selected, all the traditional Chinese medicines met the requirements of the model. The number of samples needed to establish the A 尾 42 aggregation inhibitor prediction model was 28, the accuracy of the training set was 95.0, the accuracy of the test set was 62.5, the average accuracy of the remaining method was 55.0. Only one compound was screened out of the TCMD2303 compounds. It is a component of (Brassica campestris) from Brassica brassica. Finally, after BBB model screening, it meets the requirements of the model.
【學位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R-332

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本文編號：2239023