【摘要】：全基因組關(guān)聯(lián)研究作為一種發(fā)現(xiàn)復雜疾病易感基因的重要工具,已經(jīng)幫助科學家們成功地找到了數(shù)干個與多種人類疾病相關(guān)聯(lián)的遺傳變異(單核苷酸多態(tài)性)。相較于一階段設計(對全部病例和對照樣本測序全部的位點),合理構(gòu)建的兩階段設計(第一階段從所有的病例-對照樣本中選出一部分樣本進行全部位點的測序,根據(jù)關(guān)聯(lián)檢驗的結(jié)果選擇一小部分最顯著的位點進入第二階段并在余下的樣本上進行測序)能夠大幅度地降低測序工作量和費用因此成為全基因組關(guān)聯(lián)研究中一種常用的方法。對每個階段的數(shù)據(jù)分開進行考查的重復分析方法常常會損失檢驗功效,已經(jīng)有學者提出了組合兩個階段的檢驗統(tǒng)計量的聯(lián)合分析策略以提高統(tǒng)計功效。現(xiàn)有的聯(lián)合分析方法都是根據(jù)一個假定已知的遺傳模型來構(gòu)造檢驗統(tǒng)計量,但在實際中與疾病關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性位點服從的遺傳模型通常是未知的即遺傳模型具有不確定性,如果假定的遺傳模型不正確就可能會導致不穩(wěn)健的功效表現(xiàn)。 本文圍繞兩階段設計下全基因組關(guān)聯(lián)研究中穩(wěn)健的單位點聯(lián)合分析方法展開研究,主要包括以下三個分專題。(1)針對次要等位基因頻率大于5%的常見遺傳變異,我們提出了基于兩個穩(wěn)健檢驗統(tǒng)計量—最大最小效率的穩(wěn)健檢驗(MERT)和MAX3檢驗(隱性、顯性、可加遺傳模型下計算的趨勢性檢驗統(tǒng)計量絕對值的最大值)—的聯(lián)合分析方法,得到了MERT聯(lián)合分析檢驗統(tǒng)計量的大樣本漸近分布形式并給出了計算MAX3聯(lián)合分析方法p值和功效的一種高效可行的參數(shù)Bootstrap方法。通過大量的模擬研究對MAX3聯(lián)合分析方法、MERT聯(lián)合分析方法及重復分析方法、基于可加模型的趨勢性檢驗統(tǒng)計量的聯(lián)合分析方法及重復分析方法、基于等位基因檢驗統(tǒng)計量的聯(lián)合分析方法及重復分析方法進行了統(tǒng)計功效的比較,數(shù)值結(jié)果表明聯(lián)合分析的功效普遍地高于重復分析且MAX3聯(lián)合分析方法具有最好的表現(xiàn)。對一項研究Ⅱ型糖尿病的實際數(shù)據(jù)進行了分析,利用MAx3聯(lián)合分析方法計算的p值報告了一個新的風險單核苷酸多態(tài)位點。(2)針對次要等位基因頻率小于5%的稀有變異,我們提出了基于Beta檢驗的重復分析方法和聯(lián)合分析方法。給出了Beta檢驗的p值漸近服從標準均勻分布的理論證明。通過模擬比較了重復分析和聯(lián)合分析的第一類錯誤率和功效,結(jié)果表明兩種方法都能很好地控制第一類錯誤率,聯(lián)合分析比重復分析具有更高的功效。將提出的兩種方法用于風濕性關(guān)節(jié)炎的實際數(shù)據(jù)分析,證實了所考察的單核苷酸多態(tài)位點與風濕性關(guān)節(jié)炎有著顯著的關(guān)聯(lián)。 (3)我們基于漸近貝葉斯因子提出了一種穩(wěn)健的兩階段貝葉斯分析方法,并定義了檢定概率來評價漸近貝葉斯因子排序方法的優(yōu)劣。通過模擬比較了最大漸近貝葉斯因子聯(lián)合分析方法、遺傳模型平均漸近貝葉斯因子聯(lián)合分析方法、可加模型漸近貝葉斯囚子聯(lián)合分析方法的檢定概率,結(jié)果表明最大漸近貝葉斯因子聯(lián)合分析方法的表現(xiàn)最為穩(wěn)健。對一組實際數(shù)據(jù)的分析結(jié)果表明最大漸近貝葉斯因子排序方法能夠有效地檢測到隱性或顯性模型的單核苷酸多態(tài)性位點與疾病之間的關(guān)聯(lián)。 全文共分為六章。第一章是引言,介紹若干基本概念和研究背景；第二章是預備知識,介紹全基因組關(guān)聯(lián)研究中一些常用的統(tǒng)計量和檢驗方法；第三章討論常見遺傳變異的兩階段設計與分析；第四章研究稀有遺傳變異的兩階段設計與分析；第五章討論基于漸近貝葉斯因子的兩階段設計與分析；第六章是總結(jié)以及對未來工作的展望。
[Abstract]:Whole genome association, an important tool for finding the susceptible genes of complex diseases, has helped scientists successfully find a number of genetic variants associated with a variety of human diseases (single nucleotide polymorphisms). Compared to one stage design (all cases and control samples are sequenced in all loci), two of them are reasonably constructed. Phase design (the first phase selected a part of the case - control sample to sequence all the sites, select a small portion of the most significant loci to enter the second stage and sequence on the remaining samples according to the results of the association test), which can greatly reduce the workload and cost of sequencing and thus become the whole genome. A commonly used method in association studies. Repeated analysis of data separately examined at each stage often loses the effectiveness of the test. Some scholars have proposed a combined analysis strategy of combining two stages of test statistics to improve the statistical efficiency. The existing joint analysis methods are based on a hypothesis known. The model is used to construct the test statistics, but the genetic model that is subordinate to the single nucleotide polymorphic loci in the actual disease is usually unknown, that is, the genetic model is uncertain. If the assumed genetic model is incorrect, it may lead to unrobust performance.
This paper focuses on the robust unit point joint analysis method in the two stage design of whole genome research, including the following three sub topics. (1) we propose a robust test (MERT) and MAX based on the measurement of the secondary allele more than 5%, based on the measurement of the maximum and minimum efficiency of the two robust test series. 3 test (recessive, dominant, the maximum of the absolute value of the trend test statistics calculated under the genetic model) - the joint analysis method, obtains the large sample asymptotic distribution of the MERT joint analysis test statistics and gives a efficient and feasible parameter Bootstrap method for calculating the p value and the work effect of the joint analysis method of the MAX3. A large number of simulated studies on MAX3 joint analysis, MERT joint analysis and repeated analysis, joint analysis and repeated analysis based on additive model trend test statistics, and comparison of statistical efficacy based on the combined analysis method and repeated analysis method based on allele test statistics, and numerical results. The effectiveness of the combined analysis was generally higher than repeated analysis and the MAX3 combined analysis had the best performance. An analysis of the actual data of a study of type 2 diabetes was carried out. A new risk single nucleotide polymorphisms were reported by the p value calculated by the MAx3 combined analysis. (2) the frequency of secondary alleles was less than 5%. In rare variations, we propose a Beta test based repeated analysis method and a joint analysis method. The theoretical proof that the p value of the Beta test is asymptotically obeying the standard uniform distribution is given. The first class error rate and efficiency of the repeated and joint analysis are compared by simulation. The results show that the two methods can control the first type of error well. The combined analysis was more effective than repeated analysis. The two methods proposed in this study were used to analyze the actual data of rheumatoid arthritis. It was confirmed that the single nucleotide polymorphisms were significantly associated with rheumatoid arthritis.
(3) based on the asymptotic Bias factor, we propose a robust two stage Bias analysis method, and define the detection probability to evaluate the asymptotic Bias factor ranking method. By comparing the maximum asymptotical Bias factor combined analysis method, the genetic model average asymptotic Bias factor joint analysis method can be added. The results show that the maximum asymptotic Bias factor combined analysis method has the most robust performance. The analysis of a group of actual data shows that the maximum asymptotic Bias factor sorting method can effectively detect the single nucleotide polymorphic loci of the recessive or dominant model and the single nucleotide polymorphic loci of the hidden or dominant model. The association between diseases.
The full text is divided into six chapters. The first chapter is introduction, introduces some basic concepts and research background. The second chapter is preparatory knowledge, introduces some common statistics and test methods in the study of whole genome association; the third chapter discusses the two stage design and analysis of common genetic variation; the fourth chapter studies the two phase design of rare genetic variation. Chapter 5 discusses two-stage design and analysis based on asymptotic Bayesian factors; Chapter 6 is a summary and outlook for future work.
【學位授予單位】：云南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R346

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本文編號：2164377