【摘要】：心房顫動（Atrial fibrillation，AF）是以心房快速不規(guī)則的電活動為主要特征的一類臨床常見心律失常疾病，發(fā)病率約為總人群的0.4%-1%，并且隨年齡的增長發(fā)病率增加。AF會增加缺血性腦卒中和心力衰竭的患病風險，降低病人的生活質量，增加了致死率和致殘率，加重了社會經濟的負擔。 AF是一種受遺傳與環(huán)境因素共同作用的復雜疾病，除少數家族性AF屬于單基因遺傳外，大部分AF的發(fā)生有著復雜的遺傳模式。研究與AF發(fā)生和維持有關的基因對理解其發(fā)病機制有重要的作用。 目前研究AF的主要遺傳學方法包括家系連鎖分析、候選基因研究和全基因組關聯(lián)分析（genome wide association study，GWAS）。通過這些方法已發(fā)現(xiàn)了一些與AF相關的基因和遺傳位點，其中已發(fā)現(xiàn)的大部分致病基因與離子通道有關，主要涉及鉀離子、鈣離子和鈉離子通道。 心臟鈉離子通道主要是由構成孔道的α亞單位和輔助的β亞單位構成，選擇性允許鈉離子跨膜通過，對心肌細胞動作電位形成起到重要作用。近幾年，在編碼鈉離子通道的相關基因SCN5A、SCN1B、SCN2B、SCN3B中發(fā)現(xiàn)了與AF相關的突變，因此，，我們推測SCN4B也可能參與了與AF的發(fā)生，并在中國漢族人群AF患者中進行了相關分子遺傳學研究。 本研究首先應用高分辨率熔解曲線（high resolution melt analysis，HRM）與測序相結合的方法，對480例中國漢族AF患者SCN4B的五個外顯子進行突變篩查。結果顯示，在一例患者SCN4B第五外顯子處發(fā)現(xiàn)一個同義突變（C798T），在4例患者第一外顯子處發(fā)現(xiàn)AG雜合的一個新的罕見單核苷酸多態(tài)位點（single nucleotidepolymorphism，SNP）-rs149868494（MAF＜0.005），其對應的氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸。隨后，我們在944例AF患者和981例正常對照人群中對這一罕見SNPrs149868494基因多態(tài)性進行了分析，結果顯示rs149868494的小等位A可顯著增加中國漢族人群AF的發(fā)病風險（P=0.014，OR=3.663），在顯性和加性遺傳模式下P值為0.001，OR=3.676。 本研究的結果顯示位于SCN4B的編碼區(qū)的一個罕見SNP rs149868494與中國漢族人群AF顯著關聯(lián)，提示SCN4B可能是參與中國漢族人群AF發(fā)生的易感基因，這為深入了解AF的發(fā)生機制提供了新的思路。
[Abstract]:Atrial fibrillation (Atrial fibrillation AF) is a common clinical arrhythmia disease characterized by rapid and irregular atrial electrical activity. The incidence rate is about 0.4-1 of the total population, and with the increase of age, the incidence of .AF increases the risk of ischemic stroke and heart failure, reduces the patient's quality of life, and increases the mortality and disability rate. AF is a complex disease affected by genetic and environmental factors. Except for a few familial AF belong to single gene inheritance, most of AF has a complex genetic pattern. The study of the genes involved in the occurrence and maintenance of AF plays an important role in understanding the pathogenesis of AF. At present, the main genetic methods of AF include pedigree linkage analysis, candidate gene analysis and genome-wide association analysis (genome wide association studyGwas). Through these methods, some genes and genetic sites related to AF have been found, and most of the pathogenic genes have been found to be related to ion channels, mainly involving potassium ions, calcium ions and sodium channels. Cardiac sodium channel is mainly composed of 偽 subunits and auxiliary 尾 subunits, which selectively allow sodium ions to cross the membrane and play an important role in the formation of action potential in cardiomyocytes. In recent years, mutations associated with AF have been found in the gene SCN5An1B, SCN2BN3B, which encodes sodium channel. Therefore, we speculate that SCN4B may also be involved in the pathogenesis of AF, and have carried out molecular genetic studies in AF patients of Han nationality in China. In this study, the mutation of five exons of SCN4B in 480 Chinese Han patients with AF was screened by high resolution fusion curve (high resolution melt analysis HRM) combined with sequencing. The results show that A synonymous mutation (C798T) was found at exon 5 of SCN4B in one patient and a new rare single nucleotide polymorphismSNPs (MAF < 0.005) of AG heterozygosity was found at exon 1 of AG in 4 patients. The corresponding amino acid of C798T was changed from glycine to serine. Subsequently, we analyzed this rare SNPrs149868494 gene polymorphism in 944 AF patients and 981 normal controls. The results showed that the small allele A of rs149868494 could significantly increase the risk of AF in Chinese Han population (P0. 014 ORA 3.663), P value was 0. 001 ORA 3.676 in dominant and additive genetic models. The results of this study suggest that a rare SNP rs149868494 located in the coding region of SCN4B is significantly associated with AF in Chinese Han population, suggesting that SCN4B may be a susceptible gene involved in the development of AF in Chinese Han population. This provides a new idea for further understanding the mechanism of AF.
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R541.75;R394

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本文編號：2142935