本文選題：ppM1A + KAp1　； 參考：《華東師范大學(xué)》2011年碩士論文

【摘要】：KAP1(又稱TIF1β,TRIM28等)是一種轉(zhuǎn)錄中介因子,能介導(dǎo)多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程。大量研究表明,KAP1在大多數(shù)情況下以共抑制因子的形式參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合體的形成,其在精細(xì)胞發(fā)育、胚胎早期發(fā)育等生理過(guò)程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。但是,調(diào)節(jié)KAP1自身活性的機(jī)制尚不明確。 人類SIRT1基因是依賴于NAD+的組蛋白去乙�；�,也是一種新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。SIRT1的同源基因Sir2能夠延長(zhǎng)酵母、線蟲(chóng)、果蠅的壽命,在基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)和衰老上起著不可缺少的作用,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)SIRT1能結(jié)合p53、E2F1、FOXO、NF-κB等非組蛋白,有抵抗氧化逆境、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞耐藥性的作用。研究表明,SIRT1有著豐富的磷酸化修飾,明確磷酸化對(duì)SIRT1生物學(xué)功能的影響,對(duì)以SIRT1為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。 結(jié)合分子克隆、病毒包裝、穩(wěn)定單克隆細(xì)胞篩選、RNA干擾、免疫熒光、免疫共沉淀、Western Blot和熒光定量PCR等技術(shù)進(jìn)行研究后,本文發(fā)現(xiàn),絲/蘇蛋白磷酸酶PPM1A是KAP1和SIRT1的特異位點(diǎn)去磷酸化酶,且其對(duì)后兩者特異位點(diǎn)的去磷酸化能影響后兩者的功能。過(guò)表達(dá)PPM1A能使KAP1 Ser473去磷酸化,而當(dāng)PPM1A的表達(dá)被抑制后,UV誘導(dǎo)的KAP1磷酸化響應(yīng)衰減變慢,KAP1的下游抑制基因表達(dá)增強(qiáng)。PPM1A和SIRT1兩者結(jié)合,過(guò)表達(dá)PPM1A能使SIRT1 Thr 719去磷酸化,且使SIRT1對(duì)組蛋白H3的Lys18去乙�；饔脺p弱。 本文發(fā)現(xiàn)了PPM1A的兩個(gè)新的底物,同時(shí)找到了調(diào)控KAP1和SIRT1功能的一個(gè)新的蛋白,完善了和PPM1A、KAP1、SIRT1三者有關(guān)的信號(hào)通路,為研究這三個(gè)蛋白提供了新的思路。
[Abstract]:KAP1 (TIF1 尾 trim28 et al.) is a transcriptional mediator that mediates many transcriptional processes. A large number of studies have shown that KAP1 is involved in the formation of transcriptional regulatory complex in the form of co-inhibitory factor in most cases, and it plays an important role in the development of spermatocytes and early embryonic development and other physiological processes. However, the mechanism of regulating the activity of KAP1 is unclear. Human SIRT1 gene is a NAD-dependent histone deacetylase. It is also a new antitumor drug target. SIRT1 homologous gene Sir2 can prolong the lifespan of yeast, nematode and Drosophila. Cell metabolism regulation and senescence play an indispensable role. It has been found that SIRT1 can bind to non-histone proteins such as p53 E2F1F1 FOXON- 魏 B, which can resist oxidative stress, inhibit apoptosis of tumor cells and increase drug resistance of tumor cells. The results show that SIRT1 has rich phosphorylation modification, and it is of great significance to study the effects of phosphorylation on the biological function of SIRT1 and to develop drugs targeting SIRT1. Combined with molecular cloning, virus packaging, stable monoclonal cell screening, RNA interference, immunofluorescence, immunoprecipitation Western Blot and fluorescent quantitative PCR, it was found that, PPM1A is a specific site dephosphorylase of KAP1 and SIRT1, and its dephosphorylation of the latter two specific sites can affect the function of the latter two. Overexpression of PPM1A resulted in dephosphorylation of KAP1 Ser473. However, when the expression of PPM1A was inhibited, the UV-induced phosphorylation response of KAP1 decreased and the downstream inhibitory gene expression of KAP1 increased. PPM1A overexpression combined with SIRT1 Thr719, and PPM1A overexpressed PPM1A could dephosphorize SIRT1 Thr719. SIRT1 reduced the Lys18 deacetylation of histone H 3. In this paper, two new substrates of PPM1A were found, a new protein regulating the function of KAP1 and SIRT1 was found, and the signal pathway related to PPM1A, KAP1 and SIRT1 was improved, which provided a new idea for the study of these three proteins.
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R341;Q55

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本文編號(hào)：2106086