本文選題：肺癌 + 人源化��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：研究背景和目的肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,全球每年超過1百萬人因肺癌失去生命。盡管在肺癌的治療研究中投入巨大,但在過去幾十年里,肺癌的治療有效率和生存期的提高卻很緩慢。這提示研究者尚有重要的未知機(jī)制在影響肺癌的發(fā)生發(fā)展以及治療。在腫瘤治療過程腫瘤細(xì)胞受到頗多關(guān)注,機(jī)體免疫系統(tǒng)引起的腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)和免疫監(jiān)視作用卻往往受到忽視。臨床研究發(fā)現(xiàn)許多類型腫瘤組織內(nèi)有淋巴細(xì)胞浸潤,說明了腫瘤抗原介導(dǎo)并刺激了機(jī)體的腫瘤免疫原性。機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤之間的復(fù)雜關(guān)系一直困惑著于研究者,部分研究提示腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞可作為一種腫瘤愈后良好的標(biāo)志,但也有部分學(xué)者對此提出了質(zhì)疑。由于每個病人自身的免疫機(jī)能差別巨大,臨床研究難以找到良好的對照樣本,因此有必要尋找一種合適的動物模型來研究機(jī)體免疫機(jī)制與腫瘤的關(guān)系。腫瘤動物模型一直是研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的重要工具之一,但由于小鼠與人體固有的基因及免疫系統(tǒng)的差異,在一定程度上限制了人類疾病在小鼠體內(nèi)模型的研究。因此,建立一種具有類似人體免疫環(huán)境的實驗動物模型顯得尤為重要。人源化小鼠是將人外周血單個核細(xì)胞通過外周血液循環(huán)或腹腔輸注入小鼠體內(nèi)構(gòu)建的人鼠嵌合體模型。人源化鼠模型小鼠來源最常選用聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠和非肥胖糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠品系。在上述品系小鼠體內(nèi)可重構(gòu)人體內(nèi)的免疫系統(tǒng),較好地模擬人體液環(huán)境及細(xì)胞免疫功能。人源化鼠解決了長期以來動物模型不能確切反映人體免疫系統(tǒng)的特點及研究人體免疫應(yīng)答僅限于體外實驗的難題�；铙w成像技術(shù)是利用活體生物發(fā)光或熒光成像直接檢測活細(xì)胞在動物體內(nèi)的生物學(xué)行為,目前已成為廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、生物學(xué)及藥物開發(fā)等研究領(lǐng)域的前沿技術(shù)。近年研究者利用綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記目標(biāo)腫瘤細(xì)胞,利用活體熒光成像系統(tǒng)在荷瘤動物模型上以直觀圖像的方式,獲得腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的信息,并能早期觀察到腫瘤治療效果。我們在前期的研究中構(gòu)建了一株肺腺癌耐藥細(xì)胞系A(chǔ)m1010,來源于一位女肺癌病人的上臂肌肉轉(zhuǎn)移灶。病人在這個肌肉轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)前接受了4周期化療,放療及靶向治療。這株Am1010細(xì)胞表現(xiàn)出了對多種化療藥物、放射治療和靶向藥物易瑞沙的抵抗能力和體內(nèi)侵襲基質(zhì)和血管的能力。前期實驗通過慢病毒載體已構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)GFP的Am1010細(xì)胞株,在GFP標(biāo)記Am1010后示蹤的普通SCID鼠體內(nèi),這些具有不同生長粘附能力的Am1010子代亞細(xì)胞系亦表現(xiàn)出顯著不同的侵襲基質(zhì)和血管的能力。那么,在模擬人體免疫環(huán)境的人源化小鼠體內(nèi),這些具有治療抵抗的Am1010細(xì)胞又將如何表現(xiàn)呢?本研究通過構(gòu)建人源化鼠模型結(jié)合動物活體成像系統(tǒng)來觀察綠色熒光標(biāo)記的肺癌耐藥細(xì)胞系A(chǔ)m1010在人源化小鼠體內(nèi)侵襲及轉(zhuǎn)移情況,并進(jìn)一步探討腫瘤體內(nèi)侵襲及轉(zhuǎn)移與機(jī)體免疫系統(tǒng)的關(guān)系。方法1.異位肺癌模型組20只NOD/SCID小鼠隨機(jī)分為2組：人源化組(A組)10只,非人源化組(B組)10只；5只NOD/SCID小鼠為非荷瘤人源化組(C組)。原位肺癌模型組20只NOD/SCID小鼠隨機(jī)分為2組：人源化組(D組)10只,非人源化組(E組)10只。2.將0.2ml 4×108/ml Am1010-GFP細(xì)胞懸液皮下種植于一只NOD/SCID小鼠背部皮下,待皮下移植瘤形成時采用外科手術(shù)方法將瘤塊取出,并剪成1×3x3mm碎片。異位肺癌模型組每只小鼠左側(cè)肋翼皮下塞入一塊瘤塊碎片,構(gòu)建小鼠異位肺癌模型(n=20)。通過右側(cè)胸腔內(nèi)注射方法分別將0.1ml5×108/mlAm1010-GFP細(xì)胞懸液種植于原位肺癌模型組小鼠體內(nèi),構(gòu)建小鼠原位肺癌模型(n=20)。3.A組小鼠種瘤當(dāng)天與C組小鼠一起腹腔內(nèi)接種0.2 ml/只(5×108/m1)人PBMC懸液構(gòu)建人源化小鼠模型；D組小鼠胸腔內(nèi)接種腫瘤細(xì)胞一周后,采用上述相同方式構(gòu)建人源化原位荷瘤小鼠模型。采用流式細(xì)胞儀、免疫組化及wesyern blot方法檢測免疫重構(gòu)后小鼠外周血中人T淋巴細(xì)胞的表達(dá)量及T細(xì)胞亞群的比例和小鼠脾臟、肝臟、肺臟組織中人T淋巴細(xì)胞亞群CD3+T、CD4+T、CD8+T及Foxp3+Treg的表達(dá)情況。4.異位肺癌模型組小鼠接種腫瘤后每周(連續(xù)4周)進(jìn)行活體熒光成像檢測皮下腫瘤生長情況；原位肺癌模型組小鼠處死前行活體熒光成像檢測肺內(nèi)腫瘤原發(fā)灶及腫瘤轉(zhuǎn)移情況。5.異位肺癌模型組及原位肺癌模型組小鼠腫瘤組織采用HE染色方法觀察腫瘤內(nèi)淋巴浸潤情況,并進(jìn)一步采用免疫組化及wesyern blot方法檢測人T淋巴細(xì)胞亞群CD3+T、CD4+T、CD8+T及Foxp3+Treg的表達(dá)情況。6.統(tǒng)計學(xué)方法：所有實驗數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析,統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(x±S)表示,采用t檢驗及重復(fù)測量方差分析。結(jié)果1.腹腔注射接種人PBMC 1周后,A組、C組所有小鼠外周血中即能檢測出人CD3+T細(xì)胞,且CD3+T細(xì)胞占外周血所有有核細(xì)胞比例超過1%,免疫重建成功率100%。隨后3周的監(jiān)測中,人的CD3+T細(xì)胞占小鼠外周血中所有有核細(xì)胞比例逐步上升。重復(fù)測量統(tǒng)計分析顯示不同時間點CD3+T細(xì)胞變化有統(tǒng)計學(xué)差異(F=855.026,P=0.000),組間CD3+T細(xì)胞表達(dá)量差異無顯著性(F=0.165,P=0.692),CD3+T細(xì)胞表達(dá)量與時間之間無交互作用(F=0.139,P=0.745),提示隨觀察時間的延長,兩組CD3+T細(xì)胞表達(dá)量變化趨勢相同。A、C兩組小鼠接種PBMC4周后外周血中人CD3+T細(xì)胞占小鼠外周血所有有核細(xì)胞比例和C組小鼠外周血人T淋巴細(xì)胞亞群CD3+CD4+T/CD3+CD8+T比值可達(dá)到人外周血淋巴細(xì)胞比例正常范圍。重復(fù)測量統(tǒng)計分析顯示不同時間點CD3+CD4+T/CD3+CD8+T比值變化有統(tǒng)計學(xué)差異(F=8.382,P=0.000),組間比值差異有顯著性(F=99.624,P=0.000), CD3+CD4+T/CD3+CD8+T比值與時間之間有交互作用(F=6.528,P=0.001),提示隨觀察時間的延長,兩組CD3+CD4+T/CD3+CD8+T比值變化趨勢不相同。A組小鼠外周血中人CD4+T數(shù)量第2周開始下降,CD8+T細(xì)胞數(shù)量增多,CD3+CD4+T/CD3+CD8+T比值出現(xiàn)倒置和下降趨勢。2.免疫重構(gòu)4周后,免疫組化檢測A組與C組小鼠脾臟大量表達(dá)人CD3+T細(xì)胞,A組與C組小鼠脾臟內(nèi)CD3+T的表達(dá)量差異無顯著性(t=0.373,P=0.715)。通過Western Blot方法檢測免疫重建后小鼠的脾臟、肝臟、肺臟內(nèi)有大量人CD3蛋白表達(dá)。免疫重構(gòu)的兩組小鼠脾臟中均表達(dá)人CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和Foxp3, A、C兩組中人CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及Foxp3表達(dá)差異均有顯著性(CD4t=8.382, P0.01; CD8t=10.919, P0.01; Foxp3 t=2.569, P=0.023),A組脾臟CD8+T細(xì)胞表達(dá)量高于C組,A組脾臟CD4+T細(xì)胞和Foxp3表達(dá)量低于C組。3.A、B組兩組小鼠皮下移植AM1010-GFP瘤塊成瘤率為100%。兩組小鼠皮下腫瘤體積經(jīng)重復(fù)測量統(tǒng)計分析顯示不同時間點腫瘤體積變化有統(tǒng)計學(xué)差異(F=304.600,P=0.000),兩組腫瘤體積與時間之間存在交互作用(F=99.271,P=0.000),提示隨觀察時間的延長,兩組腫瘤體積變化趨勢不同,B組腫瘤體積增長較快。進(jìn)一步對各時間點兩組腫瘤體積行t檢驗分析顯示接種瘤塊1周后兩組腫瘤體積大小無差異；接種瘤塊第2周,B組腫瘤體積與A組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(t=2.252,P=0.043),B組瘤塊體積較大；接種瘤塊觀察的最后2周,B組腫瘤體積顯著大于與A組(P0.01)。A組中有5只小鼠出現(xiàn)移植物抗宿主反應(yīng),其中1只在重建免疫系統(tǒng)后第26天死亡,C組中右3只小鼠出現(xiàn)該癥狀。B組中有2只小鼠因腫瘤耗竭嚴(yán)重,在接種瘤塊后23天及25天死亡。A、B兩組體重數(shù)據(jù)行重復(fù)測量統(tǒng)計分析提示不同時間點小鼠體重差異有顯著性(F=206.212,P=0.000),組間體重差異無顯著性(F=0.307,P=0.588),兩組小鼠體重與時間之間無交互作用(F=1.556,P=0.204),提示隨觀察時間增加,兩組體重變化趨勢相同。4.異位肺癌小鼠模型兩組NOD/SCID小鼠皮下接種AM1010-GFP瘤塊一周后經(jīng)活體成像儀檢測,綠色熒光蛋白穩(wěn)定表達(dá),腫瘤熒光發(fā)光明顯。經(jīng)重復(fù)測量統(tǒng)計分析顯示不同時間點小鼠皮下瘤塊熒光面積與平均光密度值變化有顯著差異(Area F=300.630, P=0.000; Photons F=327.810, P=0.000),兩組瘤塊熒光面積與平均光密度值與時間之間存在交互作用(Area F=92.226, P=0.000; Photons F=19.817, P=0.001),提示隨觀察時間的增加,兩組瘤塊熒光面積與平均光密度值變化趨勢不同,B組瘤塊熒光面積與平均光密度值增加明顯。對各時間點兩組腫瘤體積行t檢驗分析顯示移植瘤塊一周時A、B兩組皮下瘤塊熒光面積及平均光密度值無差異。接種瘤塊第2周開始,B組皮下瘤塊熒光面積大與A組(t=2.149,P=0.045),B組瘤塊平均光密度值強(qiáng)于A組(t=2.185,P=0.042)。隨后2周檢測,兩組瘤塊熒光面積及平均光密度值差異更顯著。5.A組小鼠腫瘤組織內(nèi)可發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤,在B組的腫瘤組織內(nèi)未見明顯淋巴細(xì)胞浸潤。進(jìn)一步對腫瘤組織進(jìn)行T細(xì)胞亞群抗原標(biāo)記染色檢測發(fā)現(xiàn),人源化小鼠皮下腫瘤組織中有大量人CD3+T、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤,也存在少量CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤但未見Foxp3+Treg表達(dá)。 Western blot檢測提示A、C兩組小鼠脾臟、肝臟及肺組織內(nèi)均表達(dá)人T細(xì)胞蛋白；A組與C組比較,小鼠脾臟、肝臟及肺組織內(nèi)CD3蛋白含量類似,CD8蛋白表達(dá)量高,而CD4和Foxp3蛋白表達(dá)量較低。A組小鼠皮下腫瘤組織中高表達(dá)CD3、CD8蛋白,CD4及Foxp3表達(dá)量相對較少；B組小鼠各臟器及腫瘤組織內(nèi)均未見人T淋巴細(xì)胞蛋白表達(dá)。6.腹腔注射人PBMC1周后檢測D組小鼠免疫重建率100%,隨后3周的監(jiān)測中,人CD3+T細(xì)胞占小鼠外周血中所有有核細(xì)胞比例逐步上升,而CD3+CD4+T/CD3+CD8+T比值比出現(xiàn)倒置和下降趨勢。免疫組化檢測免疫重構(gòu)4周后脾臟大量表達(dá)人CD3+T細(xì)胞。7.原位肺癌小鼠模型兩組胸腔內(nèi)種瘤小鼠全部存活。對兩組小鼠體重數(shù)據(jù)行重復(fù)測量統(tǒng)計分析,提示不同時間點小鼠體重差異有顯著性(F=580.095,P=0.000),組間體重差異有顯著性(F=4.768,P=0.048),兩組小鼠體重與時間之間存在交互作用(F=25.868,P=0.000),提示隨觀察時間增加,兩組體重變化趨勢不同。在第10天左右,兩組小鼠體重開始出現(xiàn)下降趨勢,但E組小鼠體重下降更快。D組小鼠中6只小鼠出現(xiàn)移植物抗宿主反應(yīng),其中1只小鼠在免疫重構(gòu)第3周死亡；E組小鼠有4只小鼠因腫瘤耗竭死亡。8.通過活體成像系統(tǒng)觀察到D、E兩組小鼠右側(cè)胸腔內(nèi)均有原發(fā)灶生成,原位肺癌成瘤率100%。D組小鼠胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移率40%(4/10)；E組小鼠胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移率100%(10/10)。通過熒光活體成像分析,轉(zhuǎn)移灶位于原發(fā)灶同側(cè)其他肺葉、縱膈組織、膈肌、胸壁或?qū)?cè)肺組織、膈肌。兩組小鼠胸腔內(nèi)腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶熒光面積相比有統(tǒng)計學(xué)差異(Primary t=2.745. P=0.013, Metastasis t=9.691, P0.01),D組原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶熒光面積小于E組；兩組小鼠胸腔內(nèi)腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶熒光平均光密度值相比有統(tǒng)計學(xué)差異(Primary t=2.560, P=0.020, Metastasis t=3.068, P=0.008),D組原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶熒光平均光密度值低于E組。兩組腹部及顱腦臟器經(jīng)過活體熒光檢測,均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。9.D組小鼠肺腫瘤組織內(nèi)可發(fā)現(xiàn)大量腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤,在E組的腫瘤組織內(nèi)卻未見明顯淋巴細(xì)胞浸潤。免疫組化及western blot進(jìn)一步人檢測T細(xì)胞亞群檢測提示CD3+、CD8+T高表達(dá)于D組小鼠肺腫瘤組織內(nèi),而CD4+T表達(dá)較少；而Foxp3+Tregs僅能通過western blot蛋白檢測到微量表達(dá)。結(jié)論：1.通過往NOD/SCID小鼠腹腔內(nèi)注射人外周單個核細(xì)胞方法可建立人源化小鼠模型。2.利用肺癌耐藥細(xì)胞系A(chǔ)m1010在NOD/SCID小鼠體內(nèi)可以構(gòu)建皮下異位肺癌模型和原位肺癌模型。3.通過對人源化荷瘤小鼠外周血、臟器及腫瘤組織內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群的檢測說明我們在小鼠體內(nèi)重構(gòu)的人免疫系統(tǒng)有較強(qiáng)的細(xì)胞免疫應(yīng)答能力,能明顯抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程。4.人源化小鼠的肺癌轉(zhuǎn)移模型有望成為探討機(jī)體免疫系統(tǒng)與肺癌侵襲轉(zhuǎn)移相互作用的一種新的研究工具。本研究創(chuàng)新之處1.利用中國南方人肺癌細(xì)胞系種子庫一株肺癌耐藥細(xì)胞Am1010在NOD/SCID小鼠體內(nèi)構(gòu)建皮下異位及原位肺癌模型。2.采用人源化鼠模型體內(nèi)研究方式來探討機(jī)體免疫系統(tǒng)與肺癌細(xì)胞Am1010侵襲及轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R734.2;R-332

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5 肖林林;巨噬細(xì)胞對血管細(xì)胞的輻射旁效應(yīng)及其分子機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 張峰;戊型肝炎病毒基因4型在PLC/PRF/5細(xì)胞中的培養(yǎng)及其特征研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

7 陳鳳華;Tat-SmacN7融合肽對腫瘤細(xì)胞輻射增敏作用的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

8 虞志新;Th17/Treg失衡及其與中性粒細(xì)胞相互影響在ARDS發(fā)病中的作用和機(jī)制研究[D];江蘇大學(xué);2015年

9 黃凌燕;STK33基因在下咽鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

10 袁媛;let-7c介導(dǎo)c-Myc基因調(diào)控逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王帥帥;Marc-145細(xì)胞中豬繁殖與呼吸綜合癥病毒粒子與胞外體的分離與鑒定[D];山西農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

2 杜文娟;NK-lysin通過Wnt/β-catenin信號通路抑制肝癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的研究[D];山西農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

3 張曉嬌;天然抗氧化劑對乳腺癌MCF-7/ADM細(xì)胞的耐藥逆轉(zhuǎn)作用及機(jī)制研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

4 呂超紹;重組人干擾素γ(rhIFN-γ)對白血病K562細(xì)胞免疫逃逸的影響[D];昆明理工大學(xué);2015年

5 汪建陽;Ang-(1-7)通過G蛋白偶聯(lián)受體Mas對人肝癌HepG2細(xì)胞的影響研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 任志濤;小檗堿對TGF-β1誘導(dǎo)A549細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和MRC-5細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞信號通路相關(guān)蛋白的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

7 楊曉姍;重組人p66Shc腺病毒和賴氨藤黃酸鹽對腫瘤細(xì)胞的抑制作用及機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 萬愛英;大分割照射生物效應(yīng)實測數(shù)據(jù)與LQ公式計算數(shù)據(jù)的比較研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 邢曉萌;白藜蘆醇對肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

10 曹曰針;胞外泛素對Treg細(xì)胞免疫抑制活性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

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本文編號：1926911