本文選題：TGF-β1 + 雙向免疫調(diào)節(jié)�。� 參考：《電子科技大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：TGF-β1屬于TGF-β超家族，研究表明它在哺乳動物免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，，尤其在外周免疫系統(tǒng)中能誘導(dǎo)激活CD4陽性幼T細胞表達Foxp3，從而分化形成具有維持免疫耐受與抑制自免疫反應(yīng)功能的調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞亞群。 相對于哺乳動物中的深入研究，TGF-β1在包括硬骨魚的低等脊椎動物免疫系統(tǒng)中的功能地位并不清楚。本論文以草魚外周血白細胞和頭腎白細胞為模型，發(fā)現(xiàn)TGF-β1對這兩群細胞的活性，T/B細胞標志分子（CD4、CD8α/β和Igμ）和效應(yīng)分子（TNF-α和IFN-γ）的表達分別產(chǎn)生了刺激和抑制兩種調(diào)節(jié)作用。這種相反的調(diào)節(jié)功能可能與不同模型中的免疫細胞亞群的種類和狀態(tài)相關(guān)。 進一步的研究證明，TGF-β1I型受體activin receptor-like kinase5（ALK5）參與了上述雙向調(diào)節(jié)過程。尤其重要的是ALK5mRNA表達與蛋白水平被TGF-β1明顯的下調(diào)，進而降低了ALK5陽性細胞在各細胞模型中的比例；這一發(fā)現(xiàn)被接下來的TGF-β1免疫中和實驗所證實，提示一種基于受體層面的TGF-β1信號通路負調(diào)控機制的存在。有趣的是，TGF-β1的雙向調(diào)節(jié)功能和降低受體表達作用均是通過短時的‘觸發(fā)’方式來實現(xiàn)，而不需要長時間的刺激。這一現(xiàn)象可能與下調(diào)ALK5表達的機制來共同防止TGF-β1過度調(diào)控。 基于哺乳動物免疫系統(tǒng)中Foxp3作為TGF-β1免疫抑制功能重要載體的事實，我們在分離克隆草魚轉(zhuǎn)錄因子Foxp3基因的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)TGF-β1在硬骨魚白細胞中不僅明顯上調(diào)Foxp3基因和蛋白表達水平，而且誘導(dǎo)頭腎白細胞分化形成Foxp3陽性細胞亞群。研究證實這類細胞與哺乳動物Treg細胞具有相似的免疫抑制功能，具體表現(xiàn)為對激活白細胞活性的抑制以及下調(diào)該細胞中效應(yīng)分子（TNF-α和IFN-γ）基因的表達。對這種現(xiàn)象的相關(guān)機制進一步研究證明草魚Foxp3陽性細胞亞群是通過分泌TGF-β1與IL-10，以非細胞接觸形式來發(fā)揮免疫抑制的作用。 該結(jié)果與哺乳動物誘導(dǎo)性Treg細胞的作用特征相符合。綜上所述，本論文首先揭示了TGF-β1在魚類免疫中的雙向調(diào)節(jié)作用，以及其受體層面的自調(diào)控機制，其次闡明了硬骨魚TGF-β1誘導(dǎo)產(chǎn)生Foxp3陽性細胞亞群的免疫抑制功能及其作用機制。研究結(jié)果從分子和細胞層面首次明確了硬骨魚中“TGF-β1-Foxp3-類Treg細胞”調(diào)節(jié)機制，為魚類免疫學(xué)增添了新內(nèi)容。
[Abstract]:TGF- 尾 1 belongs to the TGF- 尾 superfamily and has been shown to play an important regulatory role in the mammalian immune system. Especially in peripheral immune system, activated CD4 positive T cells expressed Foxp3, and then differentiated into regulatory T cell subsets with the function of maintaining immune tolerance and inhibiting autoimmune response. The functional role of TGF- 尾 1 in the lower vertebrate immune system, including bony fish, is not clear compared with that in mammals. In this paper, we found that TGF- 尾 1 stimulated and inhibited the expression of TGF- 尾 1 and the effector molecules TNF- 偽 and IFN- 緯, respectively, on the activity of T / B cell marker molecules, CD4, CD8 偽 / 尾 and Ig 渭, and on the expression of TNF- 偽 and IFN- 緯 in the peripheral blood and head kidney of grass carp. This opposite regulation may be related to the type and state of immune cell subsets in different models. Further studies have demonstrated that TGF- 尾 1 I receptor activin receptor-like kinase5 (ALK5) is involved in the bidirectional regulation. It is particularly important that ALK5mRNA expression and protein levels are significantly down-regulated by TGF- 尾 1, which in turn reduces the proportion of ALK5 positive cells in various cell models, a finding confirmed by subsequent TGF- 尾 1 neutralization experiments. It suggests that there is a negative regulation mechanism of TGF- 尾 1 signaling pathway based on receptor level. It is interesting to note that the bidirectional regulation of TGF- 尾 1 and the reduction of receptor expression are achieved through a short period of 'trigger' without long-term stimulation. This phenomenon may be combined with the mechanism of down-regulation of ALK5 expression to prevent TGF- 尾 1 overregulation. Based on the fact that Foxp3 is an important carrier of TGF- 尾 1 immunosuppressive function in mammalian immune system, we isolated and cloned the Foxp3 gene of grass carp transcription factor. It was found that TGF- 尾 1 not only up-regulated the expression of Foxp3 gene and protein, but also induced the differentiation of head-kidney leukocytes to form Foxp3 positive subsets. It has been demonstrated that these cells have similar immunosuppressive functions to mammalian Treg cells, which can inhibit the activation of leukocytes and down-regulate the expression of effector molecules such as TNF- 偽 and IFN- 緯. Further studies on the mechanism of this phenomenon further demonstrated that Foxp3 positive cell subsets of grass carp play an immunosuppressive role by secreting TGF- 尾 1 and IL-10 in the form of non-cellular contact. The results are consistent with the action characteristics of mammalian induced Treg cells. To sum up, this paper first revealed the bidirectional regulation of TGF- 尾 1 in fish immunity and the self-regulation mechanism of TGF- 尾 1 receptor level, and then clarified the immunosuppressive function and mechanism of TGF- 尾 1 inducing the production of Foxp3 positive cell subsets. The results showed that the regulation mechanism of TGF- 尾 1-Foxp3- like Treg cells in bony fish was first clarified at the molecular and cellular levels, and a new content was added to fish immunology.
【學(xué)位授予單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R392

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本文編號：1854772