發(fā)布時(shí)間：2018-04-02 16:13

  本文選題：缺氧缺血腦損傷　切入點(diǎn)：維生素A　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2011年博士論文

【摘要】：目的探討體內(nèi)維生素A(vitamin A, VA)水平對(duì)缺氧缺血腦損傷(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)大鼠神經(jīng)修復(fù)的影響。方法將84只7d齡wistar大鼠隨機(jī)分為VA正常( VA normal, VAN),VA缺乏( VA deficiency, VAD)和假手術(shù)對(duì)照(control)組。按照本課題組常規(guī)方法建立VA正常和缺乏新生大鼠模型,按照經(jīng)典Rice法HIBD造模。高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)血清VA水平評(píng)估模型鼠體內(nèi)VA營(yíng)養(yǎng)水平。在修復(fù)中晚期測(cè)試神經(jīng)功能損傷評(píng)分(mNSS),Morris水迷宮和穿梭箱評(píng)估神經(jīng)認(rèn)知功能,鈣影像檢測(cè)海馬CA1區(qū)椎體神經(jīng)元的NMDA誘導(dǎo)鈣內(nèi)流現(xiàn)象。在極期EdU新生細(xì)胞標(biāo)記術(shù)評(píng)估VAD和VAN兩組損傷后細(xì)胞新生的能力,Tunel染色評(píng)估腦組織細(xì)胞凋亡程度,Nissl染色評(píng)估VAD和VAN兩組海馬組織萎縮程度。流式細(xì)胞術(shù)分析缺氧缺糖損傷(OGD)的原代海馬神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡和線粒體膜電位變化。進(jìn)一步分析各組海馬組織和原代海馬神經(jīng)元RA信號(hào),TGF-β信號(hào)和線粒體凋亡通路分子的基因和蛋白水平差異。 結(jié)果(1)整個(gè)實(shí)驗(yàn)期VAD、VAN和Control三組模型鼠血清VA水平分別控制在0.4~0.7μmol/L、0.7~1.1μmol/L、0.65~1.05μmol/L,符合實(shí)驗(yàn)要求。 (2)功能學(xué)結(jié)果:術(shù)后7、14、21和28d神經(jīng)功能損傷評(píng)分VAD組顯著高于VAN組(P0.05),control組評(píng)分顯著低于其它兩組(P0.01)。Morris水迷宮測(cè)試VAD組平均潛伏時(shí)間在測(cè)試的2~5d顯著長(zhǎng)于VAN組(P0.05),穿越平臺(tái)次數(shù)顯著低于VAN組(P0.05),Control組平臺(tái)平均潛伏時(shí)間在整個(gè)測(cè)試期均顯著低于其它兩組(P0.05),穿越平臺(tái)次數(shù)顯著高于其它兩組(P0.01)。穿梭箱測(cè)試VAD組在測(cè)試2~5d天主動(dòng)逃避率顯著低于VAN組(P0.05),未逃避率顯著高于VAN組(P0.05)。Control組主動(dòng)逃避率顯著高于其它兩組(P0.05),未逃避率顯著低于其它兩組(P0.05)。VAD組海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞的50μmol/LNMDA激發(fā)的鈣震蕩效應(yīng)在HIBD損傷的急性期(術(shù)后3~14d)明顯強(qiáng)于VAN組(P0.05),而在修復(fù)的晚期(術(shù)后14~30d)則顯著弱于VAN組(P0.01)。提示體內(nèi)VA水平正�？娠@著促進(jìn)HIBD后神經(jīng)功能恢復(fù)。 (3)組織學(xué)結(jié)果:術(shù)后3d,大體形態(tài)可見VAD組的HIBD損傷側(cè)(左側(cè)半腦)明顯萎縮重于VAN組,VAD組海馬CA3部與皮層的間隙顯著寬于VAN組,且海馬體小于VAN組,在術(shù)后7d兩組無(wú)明顯差異。術(shù)后2d~7d,VAD組海馬CA1、CA3、DG和頂葉皮層,顳葉皮層的EdU陽(yáng)性細(xì)胞(紅色熒光)顯著少于VAN組,且海馬的新生細(xì)胞主要出現(xiàn)在椎體細(xì)胞層,皮層主要區(qū)域在layer2~5區(qū),且術(shù)后2d細(xì)胞新生明顯多于7d。HIBD損傷后3dVAD組海馬CA1、CA3、DG和頂葉皮層,顳葉皮層的細(xì)胞凋亡明顯重于VAN組(黃箭頭所示綠色熒光)。且兩組的海馬細(xì)胞凋亡主要存在于椎體細(xì)胞層,皮層凋亡主要出現(xiàn)在layer4~5。在損傷后7d凋亡也顯著重于VAN組,而且凋亡的發(fā)生區(qū)也開始擴(kuò)散,海馬細(xì)胞凋亡在椎體層區(qū)和分子層區(qū),皮層的layer2~5都可見明顯的細(xì)胞凋亡。 (4)基因蛋白結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)RARα的mRNA在HIBD損傷的極期到中期(術(shù)后3~14d)VAD組都顯著高于VAN組(P0.05),在修復(fù)中到晚期(術(shù)后14~28d)RARα的mRNA VAD組則顯著低于VAN組(P0.05),RARα是各RA受體表達(dá)的優(yōu)勢(shì)受體。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)VAD組的神經(jīng)元標(biāo)志物NSE的mRNA在術(shù)后3d、14d都顯著低于VAN組(P0.01),神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP的mRNA在術(shù)后1、7、14d VAD組則顯著低于VAN組(P0.05),神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物Nestin的mRNA水平在術(shù)后3、7、14dVAD組顯著低于VAN組(P0.05),在術(shù)后7dVAD組GDNF表達(dá)顯著低于VAN組(P0.05),而TGF-β1、2在損傷后1~3dVAD組顯著高于VAN組(P0.01),7dVAD組顯著低于VAN組(P0.01)。于是我們檢測(cè)HIBD的極期和中期細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路在VAD和VAN兩組間的差異,在術(shù)后1、7dVAD組的凋亡蛋白caspase-3mRNA水平顯著高于VAN組,caspase-8在術(shù)后1、3、7d顯著高于VAN組(P0.05),線粒體凋亡通路的bax表達(dá)在術(shù)后1、3、7d顯著高于VAN組(P0.05),bak在術(shù)后1d顯著高于VAN組(P0.01),bid在7、14d顯著高于VAN組(P0.01),而線粒體凋亡通路中的抗凋亡分子bcl-2在術(shù)后7、14d顯著低于VAN組(P0.05)。以上內(nèi)容提示體內(nèi)VA正常促進(jìn)HIBD神經(jīng)組織功能修復(fù)的可能機(jī)制是因?yàn)镽A信號(hào)作用于TGF-β信號(hào)進(jìn)而影響線粒體凋亡級(jí)聯(lián)信號(hào)通路而作用于神經(jīng)細(xì)胞凋亡。 (5) RA信號(hào)對(duì)OGD損傷海馬神經(jīng)元凋亡的影響:1~5μmol/LATRA處理的神經(jīng)元OGD損傷后細(xì)胞凋亡率較其它濃度ATRA處理組明顯更低(P0.01)。進(jìn)一步我們通過(guò)過(guò)表達(dá)RARα,沉默RARα來(lái)探討是否RARα介導(dǎo)適宜RA信號(hào)抑制細(xì)胞凋亡,發(fā)現(xiàn)1μmol/LATRA處理的神經(jīng)元OGD損傷后細(xì)胞凋亡率最低(P0.01),而過(guò)表達(dá)RARα+1μmol/L ATRA組,沉默RARα+1μmol/L ATRA組凋亡率最高(P0.05)。1μmol/LATRA處理的神經(jīng)元OGD損傷后線粒體膜電位異常率最低(P0.05),而且沉默+1μmol/L ATRA顯著低于沉默組(P0.05),過(guò)表達(dá)+1μmol/L ATRA組顯著高于過(guò)表達(dá)組(P0.01),這種類似于一種回歸效應(yīng)。提示RA信號(hào)可能主要作用于線粒體凋亡通路,且存在一個(gè)適宜的RA信號(hào)在抑制線粒體凋亡。 (6)可能機(jī)制:我們用不同濃度ATRA處理OGD損傷的原代海馬神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)RARα的mRNA水平與ATRA濃度存在劑量相關(guān)性,ATRA濃度越高則RARα的mRNA水平越高。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)RARα+1μmol/L ATRA組和沉默RARα+1μmol/L ATRA組線粒體凋亡通路的caspase-3、caspase-8、Bid、bax和bak的mRNA水平或蛋白水平顯著高于1μmol/LATRA處理組和OGD對(duì)照組(P0.01),而bax的mRNA水平在1μmol/LATRA處理組顯著低于OGD對(duì)照組(P0.01),抗凋亡分子bcl-2則顯著高于OGD對(duì)照組(P0.01),過(guò)表達(dá)RARα+1μmol/L ATRA組bcl-2水平顯著高于沉默組和OGD對(duì)照組(P0.01)。這都提示RA信號(hào)的抗凋亡作用通過(guò)線粒體凋亡通路實(shí)現(xiàn)。過(guò)表達(dá)和沉默組的TGF-β表達(dá)都顯著低于1μmol/L ATRA處理組(P0.01),而OGD組TGF-β表達(dá)最高(P0.01),1μmol/L ATRA處理組處于中間水平。1μmol/L ATRA處理組的GDNF表達(dá)顯著高于沉默組和OGD組(P0.01),且過(guò)表達(dá)組最高(P0.01),但同時(shí)過(guò)表達(dá)組的凋亡信號(hào)分子表達(dá)也最高,以上結(jié)果提示RA信號(hào)抗凋亡可能是通過(guò)RARα影響GDNF,TGF-β信號(hào)從而影響線粒體凋亡通路,而同時(shí)RA信號(hào)還通過(guò)其他通路影響著凋亡。 結(jié)論HIBD損傷的機(jī)體處于適宜VA營(yíng)養(yǎng)水平時(shí)可顯著促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)�？赡艿牟±砩頇C(jī)制是適宜VA水平促進(jìn)極期的皮層神經(jīng)細(xì)胞新生和抑制細(xì)胞凋亡,分子機(jī)制是適宜RA信號(hào)促進(jìn)適宜TGF-β信號(hào)和GDNF進(jìn)而抑制bax表達(dá)上調(diào)bcl-2表達(dá),從而抑制線粒體凋亡通路,最終抑制缺血缺氧損傷所致的細(xì)胞凋亡。這提示體內(nèi)維持正常的VA水平對(duì)HIBD修復(fù)有著良好的促進(jìn)作用。 目的探討體內(nèi)維生素A(vitamin A, VA)水平對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(rat mesenchymal stem cell, rMSCs)移植治療缺氧缺血腦損傷(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)大鼠神經(jīng)修復(fù)的影響。方法將144只7d齡wistar大鼠隨機(jī)分為VA正常移植細(xì)胞組(VANM),VA缺乏移植細(xì)胞組(VADM)和HIBD對(duì)照組;按照本課題組常規(guī)方法建立VA正常和缺乏新生大鼠模型,按照經(jīng)典Rice法HIBD造模,損傷24h后每只大鼠腹腔移植1*106rMSCs,高效液相色譜法檢測(cè)血清VA水平,在修復(fù)中晚期測(cè)試神經(jīng)功能損傷評(píng)分(mNSS)、Morris水迷宮和穿梭箱評(píng)估神經(jīng)認(rèn)知功能,鈣影像分析海馬CA1區(qū)椎體神經(jīng)元的NMDA誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流現(xiàn)象;TTC染色評(píng)估損傷后腦組織梗死面積,在極期用EdU新生細(xì)胞標(biāo)記術(shù)評(píng)估細(xì)胞新生的能力,通過(guò)Tunel染色評(píng)估細(xì)胞凋亡;流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)缺氧缺糖損傷(OGD)的原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和線粒體膜電位變化;進(jìn)一步分析海馬組織和原代海馬神經(jīng)元RA信號(hào),TGF-β信號(hào)和線粒體凋亡通路分子的基因和蛋白水平。 結(jié)果 (1)整個(gè)實(shí)驗(yàn)期VADM、VANM和HIBD三組模型鼠血清VA水平分別控制在0.4~0.8μmol/L、0.7~1.3μmol/L、0.6~1.1μmol/L,符合實(shí)驗(yàn)要求。 (2)功能學(xué)結(jié)果:術(shù)后7、14、21和28d神經(jīng)功能損傷評(píng)分VADM組顯著高于VANM組(P0.05),HIBD組評(píng)分顯著高于其它兩組(P0.05)。術(shù)后23d開始的Morris水迷宮測(cè)試VADM組的尋找平臺(tái)平均潛伏時(shí)間和尋找平臺(tái)距離在測(cè)試的2~5d顯著長(zhǎng)于VANM組(P0.05),穿越平臺(tái)次數(shù)顯著低于VANM組(P0.01),HIBD組的尋找平臺(tái)平均潛伏時(shí)間和尋找平臺(tái)距離在整個(gè)測(cè)試期均顯著長(zhǎng)于其它兩組(P0.05),穿越平臺(tái)次數(shù)顯著少于其它兩組(P0.01)。術(shù)后28d開始的穿梭箱測(cè)試VADM組在測(cè)試期2~5d主動(dòng)逃避率顯著低于VANM組(P0.05),在4~5d未逃避率顯著高于VANM組(P0.05),HIBD組主動(dòng)逃避率顯著低于其它兩組(P0.05),未逃避率顯著高于其它兩組(P0.05)。VADM組海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞的50μmol/LNMDA激發(fā)的鈣震蕩效應(yīng)在HIBD損傷的急性期(術(shù)后3~7d)明顯強(qiáng)于VANM組(P0.05),而在修復(fù)的晚期(術(shù)后14~30d)則顯著弱于VANM組(P0.01)。以上內(nèi)容提示體內(nèi)VA正�？娠@著促進(jìn)rMSCs移植治療HIBD后的神經(jīng)功能恢復(fù)。 (3)組織學(xué)結(jié)果:術(shù)后7d大體形態(tài)可見VADM組的損傷側(cè)(左側(cè)半腦)梗死面積顯著大于VANM組(P0.05),但VADM和VANM梗死面積均顯著小于HIBD組(P0.05)。rMSCs移植后2、7d我們?cè)u(píng)估rMSCs在腦內(nèi)定植,在移植rMSCs兩組僅在皮層區(qū)發(fā)現(xiàn)有rMSCs的定植(綠色熒光),而在海馬區(qū)未發(fā)現(xiàn)有rMSCs的定植,并且在顳葉和頂葉皮層,移植后2d和7dVANM組rMSCs定植要顯著多于VADM組(P0.05)。移植后2d、7d,VADM組海馬CA1、CA3、DG和頂葉皮層,顳葉皮層的新生細(xì)胞(EdU陽(yáng)性細(xì)胞,紅色熒光)顯著少于VANM組,且海馬的新生細(xì)胞主要出現(xiàn)在椎體細(xì)胞層,皮層主要區(qū)域在layer2~5區(qū),移植后2dEdU陽(yáng)性細(xì)胞顯著多于7d。rMSCs移植后2dVADM組海馬CA1、CA3、DG和頂葉皮層,顳葉皮層的細(xì)胞凋亡明顯重于VANM組(黃箭頭所示綠色熒光,且兩組的海馬細(xì)胞凋亡主要存在于椎體細(xì)胞層和分子層區(qū),皮層凋亡主要出現(xiàn)在layer3~5,在移植后7dVADM凋亡也顯著重于VANM組,且凋亡的發(fā)生區(qū)較2d開始縮小,海馬細(xì)胞凋亡集中于椎體層區(qū),皮層的layer2~5都可見明顯的細(xì)胞凋亡。以上內(nèi)容提示體內(nèi)VA缺乏可顯著抑制rMSCs移植治療HIBD后的神經(jīng)組織修復(fù)。 (4)基因和蛋白表達(dá)結(jié)果:發(fā)現(xiàn)RARα的mRNA和蛋白水平在HIBD損傷的極期(術(shù)后3~7d)VADM組都顯著高于VANM組(P0.05),在修復(fù)中到晚期(術(shù)后14~28d)RARα的mRNA和蛋白水平VADM組則顯著低于VANM組(P0.01),RARα和RXRγ受體是各RA受體表達(dá)的優(yōu)勢(shì)受體。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)VADM組的神經(jīng)元標(biāo)志物NSE的mRNA和蛋白水平在HIBD術(shù)后14d都顯著低于VANM組(P0.05),神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP的mRNA和蛋白水平在21~30d VADM組則顯著低于VANM組(P0.01),神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物Nestin的mRNA和蛋白水平在HIBD術(shù)后3、14dVADM組顯著低于VANM組(P0.01),在損傷后3、7、14dVADM組GDNF表達(dá)顯著低于VANM組(P0.05),而TGF-β1在損傷后3~7dVADM組顯著高于VANM組(P0.01),7~14dVADM組顯著低于VANM組(P0.01)。進(jìn)一步檢測(cè)HIBD的極期和中期細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路在VADM和VANM兩組間的差異,在術(shù)后7dVADM組的凋亡蛋白caspase-3、bid、bax和bak的mRNA或蛋白水平顯著高于VANM組(P0.05), caspase-8的mRNA和蛋白水平在術(shù)后3、7、14d顯著高于VANM組(P0.05),而線粒體凋亡通路中的抗凋亡分子bcl-2的mRNA和蛋白水平在術(shù)后7、14d顯著低于VANM組(P0.05)。以上內(nèi)容提示體內(nèi)VA正常促進(jìn)rMSCs移植治療HIBD神經(jīng)組織功能修復(fù)的可能機(jī)制是因?yàn)镽A信號(hào)作用于TGF-β信號(hào)進(jìn)而影響線粒體凋亡級(jí)聯(lián)信號(hào)通路作用于神經(jīng)細(xì)胞凋亡。 (5) ATRA聯(lián)合rMSCs培養(yǎng)對(duì)OGD損傷原代海馬神經(jīng)元凋亡影響:rMSCs處理各組凋亡率顯著低于OGD組,rMSCs+1μmol/LATRA處理的神經(jīng)元OGD損傷后細(xì)胞凋亡率較其它處理組明顯更低(P0.05)。rMSCs+1μmol/LATRA處理的神經(jīng)元OGD損傷后線粒體膜電位異常率較其它處理組更低(P0.05),而高濃度ATRA處理組線粒體膜電位異常率與OGD組無(wú)差異。以上結(jié)果提示適度RA刺激可顯著促進(jìn)rMSCs的抗凋亡作用,而高濃度可能抵消此效應(yīng)。 (6)可能機(jī)制:發(fā)現(xiàn)RARα的mRNA和蛋白水平與ATRA濃度存在劑量相關(guān)遞增性,ATRA濃度越高則RARα的mRNA和蛋白水平越高,rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組RARα表達(dá)處于中間水平,而且對(duì)照組的RARα表達(dá)最低(P0.01)。神經(jīng)元標(biāo)志蛋白NSE的表達(dá)對(duì)照組最高(P0.01),rMSCs處理各組NSE表達(dá)顯著高于OGD組(P0.05),其中rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組NSE表達(dá)較其他損傷組表達(dá)最高(P0.01),OGD組NSE表達(dá)則最低(P0.05)。rMSCs處理各組的GDNF基因和蛋白表達(dá)顯著高于OGD組(P0.01),其中rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組GDNF表達(dá)較其他組表達(dá)最高(P0.01)。TGF-β1、2的表達(dá)rMSCs處理后較對(duì)照組升高,但低于OGD組,rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組TGF-β1、2的表達(dá)則處于中間水平(P0.05)。我們深入檢測(cè)細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路的關(guān)鍵分子表達(dá)水平變化, rMSCs處理各組能顯著降低凋亡信號(hào)分子caspase-3、caspase-8、bid、bax、bak的表達(dá)(P0.01),而且rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組表達(dá)更低(P0.05),而高濃度和無(wú)ATRA處理組表達(dá)則相對(duì)高于rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組;而rMSCs處理各組的抗凋亡分子bcl-2的表達(dá)顯著高于OGD組,其中rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組表達(dá)最高(P0.01),而高濃度和無(wú)ATRA處理組表達(dá)則相對(duì)低于rMSCs聯(lián)合1μmol/LATRA處理組。以上內(nèi)容提示OGD損傷的神經(jīng)元,rMSCs處理可顯著抗凋亡,聯(lián)合不同濃度ATRA刺激,發(fā)現(xiàn)在較低濃度時(shí)可促進(jìn)rMSCs抗凋亡,高濃度或無(wú)RA刺激則抑制rMSCs抗凋亡。提示有著一個(gè)最適的RA信號(hào)豐度聯(lián)合rMSCs發(fā)揮最強(qiáng)的抗凋亡作用,可能的機(jī)制是通過(guò)適宜的RA信號(hào)豐度影響GDNF,TGF-β信號(hào)進(jìn)而直接影響線粒體凋亡,另外適宜的RA信號(hào)也導(dǎo)致TGF-β信號(hào)維持在一適宜的水平進(jìn)而通過(guò)促進(jìn)rMSCs旁分泌效應(yīng)影響線粒體凋亡信號(hào)通路。 結(jié)論機(jī)體處于適宜VA營(yíng)養(yǎng)水平時(shí)可顯著促進(jìn)rMSCs移植治療HIBD,可能的病理機(jī)制是適宜VA水平本身促進(jìn)極期的神經(jīng)細(xì)胞新生和抑制腦組織梗死萎縮并疊加對(duì)rMSCs定植和活性的促進(jìn)進(jìn)而影響細(xì)胞新生和組織梗死萎縮,其分子機(jī)制是適宜RA信號(hào)聯(lián)合rMSCs的旁分泌效應(yīng)與適宜TGF-β信號(hào)和GDNF互為影響進(jìn)而抑制線粒體凋亡通路級(jí)聯(lián)表達(dá)并上調(diào)bcl-2表達(dá)從而抑制線粒體凋亡通路最終抑制缺氧缺血腦損傷所致的細(xì)胞凋亡。這提示體內(nèi)維持體外正常的VA水平內(nèi)環(huán)境對(duì)rMSCs移植治療HIBD修復(fù)有著良好的促進(jìn)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R363

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1701153