本文選題：心臟移植　切入點(diǎn)：排斥反應(yīng)　出處：《哈爾濱醫(yī)科大學(xué)》2011年博士論文

【摘要】：心臟移植是治療終末期心臟病的有效手段。近年來(lái)，，盡管移植術(shù)后的近期生存率得到了顯著的提高，但是受者遠(yuǎn)期生存情況并未得到有效改善。目前，由于免疫抑制藥物的明顯缺陷，心臟移植后受者的主要病死原因均與免疫抑制過(guò)度（感染，惡性腫瘤）或不足（排斥，心臟移植物血管病，晚期移植物衰竭）相關(guān)。因此，免疫排斥是影響移植遠(yuǎn)期效果的最主要障礙,是心臟移植領(lǐng)域當(dāng)前的核心問(wèn)題。移植免疫領(lǐng)域研究更多的集中在供者特異性免疫調(diào)節(jié)方面，如樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）治療。近年來(lái)，大量的研究揭示了DC誘導(dǎo)和維持自我耐受的機(jī)制，并在體外培養(yǎng)耐受誘導(dǎo)DC，用于供者特異性免疫耐受的誘導(dǎo)。耐受誘導(dǎo)或免疫抑制性DC為未成熟、成熟抵抗或者通過(guò)其他方式激活的DC。這些DC表達(dá)MHC分子，低水平表達(dá)共刺激分子，甚至傳遞抑制信號(hào)，不能正常合成促進(jìn)Th1細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞因子。目前的觀點(diǎn)普遍認(rèn)為，治療性免疫抑制性DC在控制移植排斥反應(yīng)中的作用機(jī)制主要在于其與供者反應(yīng)性T細(xì)胞的直接作用，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞的失能、清除或者調(diào)節(jié)T細(xì)胞的產(chǎn)生。然而，這種觀點(diǎn)尚未在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中的到證實(shí)。 我們使用典型的體外經(jīng)VitaminD3培養(yǎng)的成熟抵抗（maturation-resistant，MR）DC，證明了經(jīng)靜脈注射攜帶供者抗原的MR-DC后，可以使直接途徑和間接途徑的T細(xì)胞反應(yīng)受到抑制并延長(zhǎng)移植心臟的存活時(shí)間。但是在利用轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞的研究中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示MR-DC并未在體內(nèi)直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。與被廣泛接受的觀點(diǎn)相反，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)靜脈注射的MR-DC在體內(nèi)存活時(shí)間很短并被受者DC內(nèi)化、處理后將其抗原遞呈至間接途徑的CD4＋T細(xì)胞，導(dǎo)致了T細(xì)胞克隆的不完全活化和清除，增加了CD4＋FoxP3＋T細(xì)胞的相對(duì)比例而不影響其絕對(duì)數(shù)量。治療性免疫抑制性DC的培養(yǎng)方法和活力，與其經(jīng)靜脈注射后抑制移植排斥反應(yīng)的效果無(wú)關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用供者源性凋亡的或缺乏細(xì)胞表面MHC分子的MR-DC，可以同樣有效的延長(zhǎng)心臟移植物的存活時(shí)間，提示在體內(nèi)起關(guān)鍵作用的是受者自身的抗原遞呈細(xì)胞。與供者特異性輸血相比較，靜脈注射攜帶供者抗原的MR-DC治療，延長(zhǎng)小鼠心臟移植物存活時(shí)間的效果未見(jiàn)顯著差別。 本實(shí)驗(yàn)的結(jié)論認(rèn)為：外源性DC經(jīng)靜脈注射后的功能為向受者抗原遞呈細(xì)胞提供供者抗原；在本實(shí)驗(yàn)的模型中，是受者自身內(nèi)源性DC介導(dǎo)了免疫抑制性外源性DC在調(diào)節(jié)心臟移植后移植排斥反應(yīng)、延長(zhǎng)心臟移植物有存活時(shí)間中的作用。運(yùn)用治療性外源性DC抑制移植排斥反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮成本與效益的關(guān)系。
[Abstract]:Heart transplantation is an effective method for the treatment of end-stage heart disease. In recent years, although the short-term survival rate after transplantation has improved significantly, the long-term survival of the recipients has not been effectively improved. Because of the obvious deficiency of immunosuppressive drugs, the main causes of death after heart transplantation are all related to immune suppression (infection, malignant tumor) or deficiency (rejection, cardiac graft angiopathy, late graft failure). Immune rejection is the main obstacle that affects the long-term effect of transplantation and is the core problem in the field of heart transplantation. The research in the field of transplantation immunity is more focused on donor-specific immunomodulation, such as dendritic cell dendritic cell (DC) therapy. A large number of studies have revealed the mechanism of DC induction and maintenance of self tolerance, and in vitro culture of tolerance induced DCs for donor specific immune tolerance induction. Tolerance induction or immunosuppressive DC is immature. Mature resistant or otherwise activated DC.These DCs express MHC molecules, low level expression of costimulatory molecules, or even transmit inhibitory signals, can not normally synthesize cytokines that promote the response of Th1 cells. The mechanism of therapeutic immunosuppressive DC in controlling allograft rejection mainly lies in its direct interaction with donor reactive T cells, which induces T cell disability, clears or regulates T cell production. This view has not yet been confirmed in vivo experiments. We used a typical maturation-resistantase-resistant MRDCA in vitro cultured with VitaminD3 to demonstrate that MR-DC carrying donor antigen was injected intravenously. T cell response to both direct and indirect pathways can be inhibited and the survival time of the transplanted heart prolonged. But in the study of using transgenic T cells, The results showed that MR-DC did not directly regulate the function of T cells in vivo. Contrary to the widely accepted view, we found that intravenous MR-DC survived very short in vivo and was internalized by the recipient DC. After treatment, the antigen was presented to CD4+T cells through indirect pathway, which resulted in incomplete activation and clearance of T cell clones, increased the relative proportion of CD4+FoxP3+T cells without affecting the absolute number of CD4+FoxP3+T cells, and the culture methods and activities of therapeutic immunosuppressive DC. We also found that MR-DCwith donor-derived apoptosis or lack of MHC molecules on the cell surface could also prolong the survival time of cardiac grafts. Compared with donor-specific blood transfusion, the effect of intravenously injected MR-DC with donor antigen on prolonging the survival time of heart grafts in mice was not significantly different. The conclusion of this experiment is that the function of exogenous DC after intravenous injection is to provide donor antigen to the recipient antigen presenting cell, and in the model of this experiment, It is that endogenous DC mediates the role of immunosuppressive exogenous DC in regulating allograft rejection and prolonging the survival time of cardiac grafts. The relationship between cost and benefit should be considered.
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1668430