本文選題：細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞　切入點(diǎn)：樹突狀細(xì)胞　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2011年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景： 我國是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)地區(qū),目前HBsAg攜帶率達(dá)7.18%,超過1.1億人,需要進(jìn)行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者約為2000萬,其中25%-40%可發(fā)展為肝硬化和肝癌;每年約70萬人死于乙肝相關(guān)并發(fā)癥,包括肝硬化(liver cirrhosis, LC)、肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC),乙肝病毒感染嚴(yán)重威脅著人民的生命健康。目前尚無根治HBV感染的藥物,我國慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識(shí)及慢性乙型肝炎防治指南中對(duì)慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的總體治療目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩疾病進(jìn)展,減少和防止肝臟失代償、LC、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。推薦的乙肝藥物包括干擾素和核苷(酸)類似物,目前上市的推薦藥物對(duì)慢性乙型肝炎治療的長期療效有限,例如已上市核苷類似物雖然口服給藥,使用方便,但療程不確定,僅局限于抑制HBV DNA的復(fù)制,對(duì)肝細(xì)胞核內(nèi)的復(fù)制模板cccDNA無清除作用,而且在抑制HBV復(fù)制后,如果沒有發(fā)生HBeAg和(或)HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換,停藥后出現(xiàn)較高的復(fù)發(fā)率,同時(shí),耐藥的發(fā)生以及何時(shí)停藥等,也是困擾臨床醫(yī)師和患者的重要問題；干擾素雖然較少出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥,但有效率僅有30%左右,且注射途徑應(yīng)用不便,不良反應(yīng)較多,并有應(yīng)用人群的局限性。因此,臨床上迫切需要探索新的治療方法,以解決目前抗病毒治療過程中存在的問題。 近年來的研究表明,慢性乙型肝炎之所以久治不愈,與患者體內(nèi)的免疫水平相對(duì)低下,多種免疫細(xì)胞的數(shù)量減少且有功能缺陷,導(dǎo)致患者自身的免疫系統(tǒng)不能有效清除乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)有關(guān)。HBV侵犯肝臟細(xì)胞,在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制繁殖而不能被清除,造成肝臟炎癥的同時(shí)引起肝臟的慢性纖維化,最終發(fā)展成為肝硬化和肝癌。要最大限度的清除病毒、緩解和減輕肝臟的炎癥、阻止肝纖維化向肝硬化和肝癌的進(jìn)展,除了應(yīng)用抗病毒治療外,增加自身免疫細(xì)胞數(shù)量、增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)的功能、進(jìn)行免疫重建是一條治療CHB的新思路,因此,免疫細(xì)胞治療是非常值得嘗試的技術(shù)手段。 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cells, CIK細(xì)胞)治療技術(shù)是免疫細(xì)胞治療技術(shù)的一種,其作用機(jī)理可能是通過白體免疫細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性和分泌多種細(xì)胞因子(如：IFN-γ)發(fā)揮抑制或清除患者體內(nèi)的HBV的作用。目前國家衛(wèi)生部發(fā)布了首批應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄,自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)被明確列入了第三類醫(yī)療技術(shù)目錄。目前已有應(yīng)用CIK細(xì)胞治療CHB的臨床報(bào)道。 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC)是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell, APC)。體內(nèi)、體外研究均表明DC是機(jī)體免疫反應(yīng)的始動(dòng)者,可有效的激活細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。目前研究顯示：CHB患者體內(nèi)DC功能不全可能是導(dǎo)致CHB慢性化的原因之一。 本實(shí)驗(yàn)通過比較不同培養(yǎng)條件對(duì)CIK細(xì)胞及DC的影響,并初步探討DC對(duì)CIK的作用,為今后的臨床應(yīng)用提供質(zhì)量可靠的CIK及DC細(xì)胞。 目的： 探討體外不同培養(yǎng)條件對(duì)CIK細(xì)胞及DC的影響,通過比較,摸索最佳的CIK細(xì)胞及DC的體外培養(yǎng)條件,以符合臨床應(yīng)用的需求。并初步探討DC對(duì)CIK細(xì)胞的作用。 方法： 在細(xì)胞因子條件相同的情況下,應(yīng)用不同培養(yǎng)基(AIM V, OpTmizer)培養(yǎng)CIK細(xì)胞；在培養(yǎng)基相同的情況下,應(yīng)用不同亞型的抗CD3單克隆抗體(antiCD3 monoclonal antibody, antiCD3-mAb) UCHT1、OKT3誘導(dǎo)CIK細(xì)胞。應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)及白介素4(interleukin 4, IL-4)常規(guī)誘導(dǎo)DC細(xì)胞,不同的培養(yǎng)基(RPMI1640、AIM V、PAA(Quantum 007 for lymphocytes, PAA))培養(yǎng)DC細(xì)胞；應(yīng)用不同的促成熟方案(cocktail、tumor necrosis factorα(TNF-α))促DC細(xì)胞成熟；自體及不同濃度的異體血漿培養(yǎng)DC細(xì)胞。將負(fù)載HBcAg并促成熟的DC細(xì)胞與CIK細(xì)胞共孵育。 結(jié)果： 1.應(yīng)用AIM V、及OpTmizer體外培養(yǎng)CIK細(xì)胞,CIK細(xì)胞大小不一,形狀各異：圓形,長條形、不規(guī)則形；部分細(xì)胞形成集落生長。在培養(yǎng)的第14天,OpTmizer與AIM V比較細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)為27.52：9.45(P0.05)；細(xì)胞表型比較,0天時(shí),CD56+細(xì)胞比例為(27.17±9.32)%,第14天時(shí),AIM V組升至(65.20±21.67)%,而OpTmizer組升至(66.97±21.42)%,兩組與基線比較p0.05；0天時(shí),CD3+CD56+細(xì)胞比例為(6.00+5.66)%。第14天時(shí),AIM V組升至(33.34+21.89)%,OpTmizer組升至(26.81+21.90)%,兩組比較無顯著性差異,但與基線比較,AIM V組p0.01, OpTmizer組p0.05。選取3例行對(duì)K562的細(xì)胞毒性試驗(yàn),當(dāng)效靶比分別為40：1、20：1、10：1、5：1時(shí),AIM V與OpTmizer比較無顯著性差異。 2.應(yīng)用同種異型的anti-CD3mAb (UCHT1、OKT3)培養(yǎng)CIK細(xì)胞,顯微鏡下觀察,兩種培養(yǎng)條件下,CIK細(xì)胞較PBMC變大,臺(tái)盼蘭拒染實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞活力均90%,兩組無明顯差異。在培養(yǎng)的第14天,OKT3:UCHT1增殖倍數(shù)分別達(dá)到470.94：33.73(P0.05)。分別于培養(yǎng)的0天、14天應(yīng)用流式細(xì)胞儀對(duì)兩組細(xì)胞進(jìn)行分析比較：0天時(shí),CD3+CD8+細(xì)胞比例為(28.82+13.36)%,OKT3組升至(74.94±11.45)%,UCHT1組升至(47.27±29.38)%,兩組比較P0.05。0天時(shí),CD56+細(xì)胞比例為(27.17±9.32)%,第14天時(shí),OKT3組降至(16.24±13.96)%,而UCHT1組升至(38.91±25.23)%,兩組比較P0.05。選取3例行對(duì)K562的細(xì)胞毒性試驗(yàn),當(dāng)效靶比分別為20：1,OKT3、UCHT1比較為(5.01±8.69)%：(44.65±20.14)%,P=0.078。 3.體外應(yīng)用PAA、RPMI1640及AIM V培養(yǎng)基體外培養(yǎng)DC,三種培養(yǎng)基誘導(dǎo)的不成熟DC (immature dendritic cells, iDC)形態(tài)：1640培養(yǎng)基培養(yǎng)的DC為半貼壁狀態(tài),細(xì)胞圓而透亮,表面具細(xì)小突起,大部分為單個(gè),少數(shù)聚集成簇。而PAA培養(yǎng)基培養(yǎng)的DC細(xì)胞伸長貼壁；AIMV培養(yǎng)基培養(yǎng)的DC形狀各異,大部分貼壁,細(xì)胞呈梭形,胞質(zhì)向外延伸。促成熟后,流式細(xì)胞儀檢測顯示：三種培養(yǎng)基培養(yǎng)的DC純度均達(dá)到80%以上。在誘導(dǎo)成熟后,三種培養(yǎng)基對(duì)DC表達(dá)HLA-DR、CD80、CD83、CD86分子的平均熒光強(qiáng)度平均值分別為：RPMI1640:294.93±104.06、229.47±50.98、273.15±169.05、93.66±26.67、AIM V: 289.55±72.65、169.65±42.25、180.65±45.60、302.86±52.74、PAA:298.31±116.60、132.18±15.02、175.57±91.48、142.36±17.57、 4.采用不同促成熟方案(cocktail、TNF-α)刺激DC細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測HLA-DR、CD80、CD83、CD86的平均熒光強(qiáng)度平均值：cocktail:294.93±104.06、229.47±50.98、273.15±169.05、93.66±26.67。TNF-α:290.18±57.38、130.07±25.49、91.33±4.86、83.97±28.77。 5.分別采用含2%自體血漿、10%自體血漿、2%胎牛血清(fetal bovine serum, FBS)、10%FBS的RPMI1640完全培養(yǎng)基體外培養(yǎng)DC細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測HLA-DR、CD80、CD83、CD86的平均熒光強(qiáng)度平均值,2%自體血漿分別為407.60±130.12、139.67±84.13、177.71±37.59、199.60±86.91；10%自體血漿分別為377.10±60.00、134.18±81.25、127.25±20.61、179.66±64.85；2%FBS：262.15±84.16、207.28±41.56、196.21±91.58、132.75±42.80；10% FBS：294.93±104.06、229.47±50.98、273.15±169.05、93.66±26.67。 6.DC與CIK共培養(yǎng)：DC體外培養(yǎng)第6天,加入HBcAg,孵育24小時(shí),之后加入cocktail促成熟,24小時(shí)后與自體CIK細(xì)胞共孵育,mDC與CIK細(xì)胞比例為1：10。mDC-CIK與CIK細(xì)胞增殖比較,共孵育三天后,mDC-CIK細(xì)胞增殖倍數(shù)為3.99±1.75倍,而未加入DC的CIK細(xì)胞增殖倍數(shù)為3.25±1.75倍,兩組比較有顯著性差異(P=0.007)。mDC-CIK混合培養(yǎng)的第14天及CIK培養(yǎng)的第22天,流式細(xì)胞儀檢測擴(kuò)增的細(xì)胞亞群的變化：CD3+、CD56+、CD8+、CD3-CD56+、CD3+CD56+細(xì)胞百分比均無顯著性差異。五聚體檢測針對(duì)HBcAg18～27V細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell CTL), PBMC、mDC-CIK、CIK分別為：0.16%、1.98%、2.21%、HBcAg18～27I特異性CTL, PBMC、mDC-CIK、CIK分別為：0.17%、1.67%、1.95%。 結(jié)論： 1.在僅加入1%自體血漿的情況下,AIM V及OpTmizer均能較好的擴(kuò)增CIK細(xì)胞,而不加自體血漿擴(kuò)增效率明顯下降甚至擴(kuò)增失敗。在體外培養(yǎng)的第14天,兩種培養(yǎng)基擴(kuò)增CD3+CD56+細(xì)胞頻數(shù)相似,但OpTmizer培養(yǎng)的CIK細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量明顯高于AIM V,這說明了OpTmizer較AIM V更能誘導(dǎo)出大量的CD3+CD56+細(xì)胞。而且評(píng)估兩種培養(yǎng)條件下CIK細(xì)胞對(duì)K562的殺傷效果是相似的,這進(jìn)一步提示了OpTmizer更適合體外誘導(dǎo)培養(yǎng)CIK細(xì)胞。 2.研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用不同亞型的抗CD3單克隆抗體誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞大小,可見細(xì)胞體積較PBMC明顯增大,表明兩種抗CD3單克隆抗體均可使細(xì)胞活化增殖。OKT3擴(kuò)增CIK細(xì)胞總數(shù)明顯高于UCHT1,其主要成為CD3+CD8+細(xì)胞,而相對(duì)CD56+細(xì)胞的比例較低。通過細(xì)胞毒試驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)UCHT1的殺傷效果較OKT3組增強(qiáng),這提示了CIK細(xì)胞中高比例的CD56+細(xì)胞可能較CD3+CD8+對(duì)于殺傷腫瘤細(xì)胞更加重要。 3. AIM V、PAA及RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)的DC細(xì)胞,促成熟后,細(xì)胞表面分子HLA-DR、CD80、CD83、CD86的表達(dá)均明顯升高,AIM V及RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)的DC細(xì)胞,促成熟后,細(xì)胞表面分子HLA-DR、CD80、CD83、CD86的表達(dá)均明顯升高,但AIM V培養(yǎng)的DC在未成熟狀態(tài)低表達(dá)CD80、CD83,而成熟時(shí)則高表達(dá)上述分子,表明：AIM V培養(yǎng)的DC可以保持較好的未成熟及成熟狀態(tài),因此采用AIM V培養(yǎng)基更加適合體外培養(yǎng)DC。 4.在本實(shí)驗(yàn)中,流式細(xì)胞儀檢測顯示：DC誘導(dǎo)活化后,CD83、CD80、CD86和MHCⅡ分子HLA-DR都有上調(diào)。盡管數(shù)據(jù)顯示TNF-α在一定程度上能夠活化DC,但Cocktail法活化DC的表面分子表達(dá)更高一些。特別是DC的特異性成熟標(biāo)記CD83的表達(dá),Cocktail組顯著高于TNF-α組,而且HLA-DR、CD80、CD83、CD86的MFI值,cocktail亦均高于TNF-α組,而且表面分子的共表達(dá),Cocktail組顯著高于TNF-α組,表明Cocktail活化方案更能夠有效地誘導(dǎo)DC成熟。 5.本實(shí)驗(yàn)提示：2%自體血漿、10%自體血漿、2%FBS、10%FBS培養(yǎng)DC的方案均能用于培養(yǎng)DC細(xì)胞,并且誘導(dǎo)生成的DC能被Cocktail誘導(dǎo)活化,雖然應(yīng)用自體血漿可以使CD86分子表達(dá)高于FBS, CD80分子表達(dá)低于FBS,但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在今后的臨床應(yīng)用過程中可以考慮應(yīng)用少量自體血漿培養(yǎng)DC細(xì)胞,避免宿主對(duì)異種血清感染或過敏的風(fēng)險(xiǎn)。 6.DC與CIK共培養(yǎng),初步研究結(jié)果表明：mDC可以刺激CIK細(xì)胞增殖,但對(duì)增殖的細(xì)胞亞群沒有明顯影響。五聚體檢測的兩例無癥狀HBsAg攜帶者HBcAg18～27V及HBcAg18～27I特異性CTL,與PBMC相比,CIK及mDC-CIK均明顯升高,mDC-CIK與CIK沒有差別,本研究提示CIK細(xì)胞在擴(kuò)增過程中可能會(huì)使針對(duì)HBV的特異性CTL出現(xiàn)增殖。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R392

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1 張寧;邊緣群細(xì)胞在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

2 李曉紅;細(xì)胞因子IL-2，，15聯(lián)合自體DCs對(duì)人外周血來源的NK細(xì)胞體外擴(kuò)增及功能影響的研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年

3 王軍民;腫瘤干細(xì)胞樹突細(xì)胞疫苗治療腦膠質(zhì)瘤的體外實(shí)驗(yàn)及作用機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2010年

4 萬亞鋒;肝細(xì)胞癌AFPmRNA轉(zhuǎn)染CD40配體活化的B細(xì)胞誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2010年

5 張克;細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的優(yōu)化培養(yǎng)[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

6 鮑嫣;新型B細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)及其免疫調(diào)控功能與機(jī)制的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

7 盧燕來;人γδT細(xì)胞對(duì)A型流感病毒血凝素蛋白及假病毒的免疫應(yīng)答研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

8 楊麗娟;Th17細(xì)胞抗腫瘤作用及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

9 熊慧娟;CD4~+CD25~+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在妊娠及分娩發(fā)動(dòng)中的作用及機(jī)制探討[D];中南大學(xué);2011年

10 徐述雄;IL-15和樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)CD4~+CD25~+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 馬晶瑩;sEGFP-CD40L融合基因表達(dá)載體的構(gòu)建、表達(dá)及功能鑒定[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

2 劉華;胸腺基質(zhì)淋巴生成素對(duì)肺癌患者輔助性T細(xì)胞極化的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

3 崔瑩瑩;凍融抗原負(fù)載的DC-CIK細(xì)胞對(duì)SKOV3的殺傷作用[D];山東大學(xué);2010年

4 王茜;調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞對(duì)CD8~+T細(xì)胞的負(fù)向調(diào)節(jié)作用[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2010年

5 劉麗燕;MyD88在OK-432誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟中的作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

6 李靜;癌—睪丸抗原OY-TES-1致敏樹突狀細(xì)胞的體外抗肝癌研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

7 黃方;結(jié)核菌素純蛋白衍生物刺激人γδT細(xì)胞效應(yīng)分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

8 宋盈盈;DC-CIK細(xì)胞抗白血病細(xì)胞K562的免疫效應(yīng)機(jī)制研究[D];遼寧醫(yī)學(xué)院;2011年

9 劉曉芳;細(xì)胞間接觸在誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞分化中作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

10 季亞娟;冠心病患者外周血T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的變化相關(guān)性及臨床意義研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號(hào)：1560931