本文關(guān)鍵詞： 秀麗隱桿線蟲 泛耐藥 肺炎克雷伯桿菌 感染 模型　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：1研究目的及背景肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,KP)屬于革蘭氏陰性桿菌,廣泛分布于自然界,是院內(nèi)和社區(qū)獲得性感染的重要腸桿菌科細(xì)菌。肺炎克雷伯桿菌屬條件致病菌,存在于人體的呼吸道及腸道,當(dāng)人體的免疫力低下時,則會侵入人體導(dǎo)致人體持續(xù)的感染。它會引起一系列的感染,包括重癥肺炎、泌尿道感染、膽道感染、菌血癥和化膿性腦膜炎等嚴(yán)重疾病。臨床報(bào)道,化膿性肝膿腫合并腦膜炎的重癥患者,其死亡率達(dá)20-55%[1]。無論肺炎克雷伯桿菌感染的部位,它都會在人體的胃腸道定植,當(dāng)繁殖一定程度會形成生物膜,通過氧化應(yīng)激能力和增強(qiáng)其耐藥性來產(chǎn)生持續(xù)的感染,抵御人體的免疫能力[2]。近年來,隨著碳青霉烯類抗生素的長期、大量、廣泛使用,導(dǎo)致耐碳青霉烯類腸桿菌科(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE)菌株的檢出率呈逐年上升趨勢。2014年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測發(fā)現(xiàn),絕大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌中,均存在CRE菌株,以克雷伯菌屬為最多,該菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均超過10%[3]。由于CRE菌株往往呈泛耐藥(extensively drug resistant,XDR)或全耐藥(pandrugresistant, PDR)的特征,導(dǎo)致感染患者可能陷入無藥可用的困境[4]。秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)是一種國際公認(rèn)、簡單有效的的模式生物。近年來,以其結(jié)構(gòu)簡單、遺傳背景清晰、生命周期短等特點(diǎn),在病原菌研究中的應(yīng)用越來越廣泛,包括研究病原菌的致病機(jī)制,宿主免疫反應(yīng)以及藥物篩選等方面。目前已證實(shí)大約40種人類致病菌(包括G+菌、G-菌和真菌)會對線蟲造成感染,其致病機(jī)制與其在哺乳動物中的表現(xiàn)有極大的相似之處[5]。鑒于國內(nèi)關(guān)于肺炎克雷伯桿菌感染秀麗隱桿線蟲尚未報(bào)道,本文旨在建立秀麗隱桿線蟲-肺炎克雷伯桿菌感染模型及致病性研究,為臨床抗感染治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。2實(shí)驗(yàn)方法2.1線蟲的培養(yǎng)線蟲按照國際標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行培養(yǎng)。2.2線蟲同期化處理將線蟲培養(yǎng)基的平板放置于體視顯微鏡下觀察,選擇沒有細(xì)菌污染的、產(chǎn)卵期成蟲較多的平板,用巴氏吸管吸取M9緩沖液,反復(fù)清洗平板,確保盡可能將平板上的產(chǎn)卵期線蟲都轉(zhuǎn)入到15 ml的離心管中。用M9緩沖液從NGM培養(yǎng)板上洗下蟲體,收集、離心、棄上清,剩余3.5 ml,加入1.5 ml的線蟲裂解液,劇烈震蕩約8 min,離心,用移液槍輕輕地吸取上清,注意不要觸碰離心管底部的蟲卵,然后繼續(xù)M9洗滌3次,20℃的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h,收集L1期的線蟲,獲得的L1期幼蟲,將其置于新的NGM平板的E.coli OP50菌苔上,20℃培養(yǎng)48 h,即得到同步化的L4期線蟲,備用。2.3菌懸液的配置從-80℃冰箱中取出塑料凍存管,然后將凍存的細(xì)菌放入5 ml的LB培養(yǎng)液中,放置于培養(yǎng)箱中,調(diào)整溫度為35℃,培養(yǎng)12-18 h。應(yīng)用平板劃線法進(jìn)行接種、培養(yǎng),37℃、18-20 h,分離出單個菌落。挑取單個的菌落,再接種于5 ml的LB液體培養(yǎng)基中,放入恒溫恒濕的培養(yǎng)箱,35℃、150 r/min震蕩培養(yǎng)一定時間,采用比濁儀調(diào)整細(xì)菌的濃度為0.5麥?zhǔn)蠁挝?然后做進(jìn)一步稀釋至所需要的濃度。2.4線蟲感染液體致死實(shí)驗(yàn)將培養(yǎng)至L4期的線蟲用M9緩沖液從平板上沖洗下來,離心(3500r/min,3 min),重復(fù)2-3次,懸浮后取10 u1的M9緩沖液,在顯微鏡下觀察線蟲懸液中線蟲的數(shù)量,然后分別取含有20-30條線蟲的懸液置于96孔板中,感染組加入終濃度為1.5×108 CFU/ml、1.5×107 CFU/ml、1.5×106 CFU/ml的XDRKP;終濃度109CFU/ml E.coli OP50作為陰性對照組,20% LB溶液作為空白對照組；每種菌液做5個平行,其中為了防止N2線蟲繁殖,滴加0.2mmol/L的FUDR,96孔板放置于相對濕度80%-85%的培養(yǎng)箱,20℃培養(yǎng),每天記錄線蟲的存活數(shù)。所有組均重復(fù)3次。2.5線蟲腸道內(nèi)細(xì)菌計(jì)數(shù)及鑒定2.5.1 線蟲腸道內(nèi)細(xì)菌計(jì)數(shù)為確定線蟲腸道內(nèi)肺炎克雷伯桿菌的定植及繁殖,參照文獻(xiàn)報(bào)道[6]的細(xì)菌計(jì)數(shù)方法。選取1.5×108 CFU/ml XDRKP感染線蟲,每孔含有20-30條線蟲的懸液置于96孔板中,每隔一定的時間,從1個空中挑取10條經(jīng)細(xì)菌感染的線蟲,用含有1 mmol/L NaN3(麻醉劑)的M9緩沖液清洗3遍,以清除線蟲體表的細(xì)菌,然后轉(zhuǎn)移至裝有400 mg石英砂的小試管,加1 ml PBS緩沖液,渦旋振蕩2-3 min,得到的上清懸浮液稀釋涂布,計(jì)數(shù),以確定每條線蟲體內(nèi)細(xì)菌數(shù)量。各時間點(diǎn)均計(jì)數(shù)6次。2.5.2線蟲腸道內(nèi)細(xì)菌鑒定經(jīng)上述2.5.1步驟得到的上清懸液,于LB固體平板劃線法分離單菌落,經(jīng)細(xì)菌純培養(yǎng)后,由美國BD公司生產(chǎn)的PHOE-NIX-100型全自動細(xì)菌鑒定儀重新鑒定及藥敏測試。2.6不同耐藥程度KP對線蟲致病性研究選取終濃度1.5×108CFU/ml不同耐藥程度的KP感染線蟲,每孔含有20-30條線蟲轉(zhuǎn)移至96孔板,感染組：分為A、B、C三組,分別加入菌株A(敏感菌株)、菌株B(多重耐藥菌株)、菌株C(泛耐藥菌株)；陰性對照組：E.Coli OP50。每種菌液做5個平行,其中為了防止N2線蟲繁殖,滴加0.2 mmol/L的FUDR,在20℃培養(yǎng)指定的時間,每天記錄線蟲的存活數(shù)。所有組均重復(fù)3次。2.7感染線蟲的救治實(shí)驗(yàn)選取1.5×108 CFU/ml的MDRKP和XDRKP感染線蟲(方法同2.4),經(jīng)過24 h細(xì)菌感染的線蟲用M9緩沖液清洗后,轉(zhuǎn)入含20%LB的M9緩沖液,用96孔板進(jìn)行培養(yǎng)�？垢腥局委熃M：加入不同濃度抗生素(0、2、8、32 ug/ml美羅培南及0、0.08、0.4、2和10 ug/ml替加環(huán)素)；陰性對照組：不加任何抗生素,對線蟲進(jìn)行抗感染治療。每組實(shí)驗(yàn)平行做3組。2.8救治實(shí)驗(yàn)線蟲腸道內(nèi)細(xì)菌計(jì)數(shù)在表觀觀察線蟲存活數(shù)量和狀態(tài)的基礎(chǔ)上,對替加環(huán)素10 ug/ml救治的線蟲進(jìn)行了體內(nèi)細(xì)菌跟蹤計(jì)數(shù)(方法同2.6)。2.9統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 20.0軟件,采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析,Log-rank檢驗(yàn)法對組間的數(shù)據(jù)進(jìn)行差異顯著性分析。計(jì)量資料采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方差分析,兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)分析。P0.05表示差異顯著,P0.05表示差異不顯著。3結(jié)果3.1 XDRKP對線蟲的感染致死的判定XDRKP線蟲的感染情況,在液體實(shí)驗(yàn)條件,觀察到活蟲呈正弦曲線特征,咽部肌肉運(yùn)動；而XDRKP感染的死亡線蟲呈直線型,咽部無運(yùn)動。3.2不同濃度XRDKP對線蟲感染的致死作用本實(shí)驗(yàn)根據(jù)病原菌自身生長特點(diǎn),對數(shù)生長末期收集的菌液,線蟲感染后活動明顯遲緩,效果明顯。實(shí)驗(yàn)采用不同細(xì)菌濃度XDRKP感染線蟲,以線蟲是否死亡為結(jié)局變量,記錄線蟲的生存狀況以及做生存分析。結(jié)果顯示,其中7 d觀察線蟲生存狀況,不同細(xì)菌濃度(1.5×108CFU/ml、1.5×107CFU/ml、1.5×106 CFU/ml XDRKP 以及109 CFU/ml E.coli OP50對照組)的線蟲平均存活率分別為0%、25.31%、83.95%、100%。隨著細(xì)菌濃度減少,線蟲的最長存活時間與線蟲半數(shù)致死時間(lethal time of 50%,LT50)有所延長,如表1所示。采用log-rank檢驗(yàn)顯示,1.5×106CFU/ml XDRKP組與109CFU/ml E.cili OP50對照組的生存曲線無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.08,P0.05),1.5×108CFU/ml組與109CFU/ml E.coli OP50對照組的生存曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=275.98,P0.001),1.5×107CFU/ml XDRKP組與109CFU/ml E.coli OP50對照組的生存曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=229.37,P0.001),說明1.5×108CFU/ml與1.5×107CFU/mlXDRKP組的生存率低于對照組。3.3感染實(shí)驗(yàn)線蟲腸道內(nèi)細(xì)菌鑒定及計(jì)數(shù)在表觀觀察線蟲存活數(shù)量和狀態(tài)的基礎(chǔ)上,感染不同時間對線蟲進(jìn)行了體內(nèi)細(xì)菌跟蹤計(jì)數(shù)。經(jīng)方差分析,不同時間XDRKP感染線蟲體內(nèi)細(xì)菌總量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=1363.389,P0.001)。經(jīng)SNK檢驗(yàn)顯示,各時間點(diǎn)間體內(nèi)細(xì)菌總量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),說明在實(shí)驗(yàn)時間范圍內(nèi),隨時間延長,XDRKP感染線蟲體內(nèi)細(xì)菌總量逐漸增加。實(shí)驗(yàn)得到的上清懸液,經(jīng)細(xì)菌純培養(yǎng)后,進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏測試,結(jié)果鑒定證實(shí)為XDRKP。3.4不同耐藥程度的肺炎克雷伯桿菌對線蟲的致死作用實(shí)驗(yàn)采用不同耐藥程度的肺炎克雷伯桿菌感染線蟲,以線蟲是否死亡為結(jié)局變量,記錄線蟲的生存狀況以及做生存分析。結(jié)果顯示,隨著耐藥程度的增強(qiáng),線蟲的最長存活時間與LTso都有所降低,如表3-4所示。采用log-rank檢驗(yàn)顯示,A組與B組(χ2=56.08,P0.001)、A組與C組(χ2=107.69,P0.001)、B組與C組(χ2=14.60,P0.001),三組之間的生存曲線均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明隨著耐藥性增強(qiáng),同時也增強(qiáng)了對線蟲的致死性。3.5抗生素對感染線蟲的救治3.5.1美羅培南與替加環(huán)素對MRDKP感染線蟲的救治實(shí)驗(yàn)采用美羅培南(0、2、8、32 ug/ml)和替加環(huán)素(0、0.08、0.4、2和10 ug/ml)分別對MDRKP感染的線蟲進(jìn)行救治。以線蟲是否死亡為結(jié)局變量,記錄線蟲的生存狀況以及做生存分析。隨著美羅培南治療濃度的增加,MDRKP感染線蟲的最長存活時間與LTso都有所延長。采用log-rank檢驗(yàn)顯示,2 ug/ml美羅培南救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.028,P=0.08)；8 ug/ml美羅培南救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.821,P0.001)；32 ug/ml美羅培南救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=146.096,P0.001),說明8ug/ml、32 ug/ml美羅培南救治組的生存率高于對照組。隨著替加環(huán)素治療濃度的增加,MDRKP感染線蟲的最長存活時間與LTso都有所延長。采用log-rank檢驗(yàn)顯示,0.08ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.116,P=0.73)；0.4 ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35,462,P0.001);2 ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=106.159,P0.001),10 ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=264.426,P0.001),說明0.4 ug/ml、 2ug/ml、10 ug/ml替加環(huán)素救治組的生存率高于對照組。3.5.2美羅培南與替加環(huán)素對XRDKP感染線蟲的救治實(shí)驗(yàn)采用美羅培南(0、2、8、32 ug/ml)和替加環(huán)素(0、0.08、0.4、2和10 ug/ml)分別對XDRKP感染的線蟲進(jìn)行救治。以線蟲是否死亡為結(jié)局變量,記錄線蟲的生存狀況以及做生存分析。隨著美羅培南治療濃度的增加,XDRKP感染線蟲的最長存活時間與LTso未有延長。采用log-rank檢驗(yàn)顯示,2 ug/ml美羅培南救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.749,P=0.39)；8 ug/ml美羅培南救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.841,P=0.17)；32 ug/ml美羅培南救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.150,P=0.69),說明2ug/ml、8ug/ml、32 ug/ml美羅培南對感染線蟲均沒有治療效果。隨著替加環(huán)素治療濃度的增加,XDRKP感染線蟲的最長存活時間與LTso都有所延長。采用log-rank檢驗(yàn)顯示,0.08ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.316,P=0.57)；0.4 ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.124,P0.001)：2 ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=94.767,P0.001),10 ug/ml替加環(huán)素救治組與空白對照組比較的生存曲線的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=267.963,P0.001),說明0.4 ug/ml、2 ug/ml、10 ug/ml替加環(huán)素救治組的生存率高于對照組。3.6救治實(shí)驗(yàn)線蟲腸道內(nèi)細(xì)菌計(jì)數(shù)在表觀觀察線蟲存活數(shù)量和狀態(tài)的基礎(chǔ)上,選擇替加環(huán)素10 ug/ml救治的線蟲進(jìn)行了體內(nèi)細(xì)菌跟蹤計(jì)數(shù)。經(jīng)方差分析,不同時間點(diǎn)線蟲體內(nèi)細(xì)菌總量整體比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=1267.23,P0.001)。經(jīng)SNK檢驗(yàn)顯示,各組之間體內(nèi)細(xì)菌總量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),說明在實(shí)驗(yàn)時間范圍內(nèi),隨時間延長,線蟲體內(nèi)細(xì)菌數(shù)量逐漸下降,替加環(huán)素救治效果顯著。4結(jié)論4.1 本文利用臨床分離的XDRKP菌株,成功建立了秀麗隱桿線蟲-肺炎克雷伯桿菌感染模型,并證實(shí)XDRKP在線蟲體內(nèi)定植且不斷繁殖導(dǎo)致線蟲的死亡。4.2不同耐藥程度的KP感染線蟲,隨著耐藥程度的增強(qiáng),KP對線蟲的致病性也逐漸增強(qiáng)。4.3美羅培南及替加環(huán)素對感染線蟲的救治,隨著抗生素濃度的增加,對線蟲起到一定的治療作用,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與體外藥敏具有一致性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R-332;R532.1;R516

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 閆妍;;替加環(huán)素可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[J];藥物不良反應(yīng)雜志;2013年05期

2 許明;林陳水;付水星;;替加環(huán)素的抗菌作用及藥理學(xué)性質(zhì)[J];國外醫(yī)藥(抗生素分冊);2006年06期

3 任少華;;甘氨環(huán)素類藥物替加環(huán)素的研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué)(藥學(xué)分冊);2007年02期

4 殷偉;呂火祥;胡慶豐;徐嬌君;沈蓓瓊;朱永澤;徐娟;;替加環(huán)素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性[J];中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志;2010年11期

5 ;2010年9月美國FDA公布的部分藥物警示[J];藥學(xué)與臨床研究;2010年06期

6 韓繼永;李聚江;陳祥峰;;火焰原子吸收分光光度法測定替加環(huán)素中的痕量鈀[J];華西藥學(xué)雜志;2011年06期

7 黃娜;司徒冰;嚴(yán)鵬科;梅崢嶸;黃民;;替加環(huán)素的超說明書用藥現(xiàn)狀[J];今日藥學(xué);2014年03期

8 李昱霖;梁志欣;王彬;朱曼;駱海倫;陳良安;佘丹陽;;替加環(huán)素不良反應(yīng)回顧性分析[J];中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測;2014年02期

9 吳永杰;白艷;王睿;陳鯤;王瑾;黃曉舞;;替加環(huán)素聯(lián)合用藥的研究進(jìn)展[J];中國新藥與臨床雜志;2014年04期

10 程仕虎;王睿;;新一代四環(huán)素類藥物替加環(huán)素的研究進(jìn)展[J];科學(xué)技術(shù)與工程;2007年16期

相關(guān)會議論文 前7條

1 張小江;;替加環(huán)素體外抗菌作用研究[A];中國醫(yī)院協(xié)會第十五屆全國醫(yī)院感染管理學(xué)術(shù)年會資料匯編[C];2008年

2 阮肇?fù)P;呂群;馬潛;戴一帆;馮哲敏;;替加環(huán)素治療碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎2例體會[A];華東地區(qū)第13屆中青年呼吸論壇論文集[C];2012年

3 王浴生;;新型靜脈用甘氨酰環(huán)素類抗生素——替加環(huán)素[A];中國藥理學(xué)會化療藥理專業(yè)委員會第九屆學(xué)術(shù)研討會論文摘要集[C];2008年

4 譚建龍;劉志光;張衛(wèi)東;江剛;吳懷球;;替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)年會——2013第十四次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

5 尉驍;葉建中;孫瑤;張亞培;李梅梅;周鐵麗;曹建明;;替加環(huán)素體外藥敏試驗(yàn)方法學(xué)評價及抗菌活性分析[A];第一次全國中西醫(yī)結(jié)合檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議暨中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會成立大會論文匯編[C];2014年

6 丁汀;楊曉蓉;張麗萍;;替加環(huán)素治療粒缺伴革蘭陽性球菌感染1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[A];2011年浙江省血液病學(xué)術(shù)年會暨浙江省醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)分會成立50周年慶典論文匯編[C];2011年

7 曲俊彥;呂曉菊;;不動桿菌對替加環(huán)素及多粘菌素耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[A];第十三次全國臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2012年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前5條

1 主持人 陸志城;替加環(huán)素：首個獲準(zhǔn)上市的甘氨酰環(huán)素類抗生素[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

2 國家發(fā)改委醫(yī)藥工業(yè)信息中心站 郭文;替加環(huán)素：初現(xiàn)重磅炸彈潛力[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

3 特約撰稿 徐錚奎;替加環(huán)素：墻內(nèi)開花墻外香[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

4 記者 宦璐　編輯 朱賢佳;衛(wèi)生部推薦方案及用藥診療“超級細(xì)菌”[N];上海證券報(bào);2010年

5 本報(bào)記者 李佳;“老虎素”告別外企獨(dú)大[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 劉斌;耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌分子特征及替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦對其抗菌作用的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

2 陳瓊;鮑曼不動桿菌替加環(huán)素耐藥機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 吳艷飛;替加環(huán)素的抗生素后效應(yīng)及影響因素的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

2 薛峰;替加環(huán)素對患者凝血功能影響的臨床回顧分析[D];山東大學(xué);2016年

3 王訊;秀麗隱桿線蟲—肺炎克雷伯桿菌感染模型的建立及致病性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

4 張紅;嚴(yán)重膿毒癥患者抗菌藥物PK/PD研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

5 唐勁;替加環(huán)素的合成工藝研究[D];吉林大學(xué);2015年

6 倪文濤;替加環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性和防耐藥突變研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

7 宋珈;64例替加環(huán)素耐藥肺炎克雷伯桿菌感染臨床分析[D];浙江大學(xué);2015年

8 何翠娥;替加環(huán)素對臨床多重耐藥細(xì)菌體外抗菌活性及敏感性試驗(yàn)的方法學(xué)評估[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

9 李楊;替加環(huán)素治療危重患者多重耐藥菌感染的療效研究[D];蘇州大學(xué);2015年

10 王琳;替加環(huán)素與臨床常用抗生素對碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌的協(xié)同作用研究[D];浙江大學(xué);2015年

，

本文編號：1548104