本文關(guān)鍵詞： 金顆粒 3-MA Vps34　出處：《清華大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：自噬是相對保守機(jī)制，它通過包裹細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器以及錯誤折疊的蛋白質(zhì)將其運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中降解以維持細(xì)胞的動態(tài)平衡。自噬在癌癥和神經(jīng)退行性疾病中有著非常重要的作用。3-MA是應(yīng)用最為廣泛的自吞噬體的抑制劑。但其溶解度非常差，100%抑制自吞噬體的濃度為10mM。3-MA（3-methyladenine）為6-氨基-3-甲基嘌呤，它是由嘧啶和咪唑環(huán)并合而成的并環(huán)體系。而3-MA N3和C6位是活性官能團(tuán)，從氨基出發(fā)改造最為容易，，可以形成多種極性的基團(tuán)。我們通過在3-MA的N3和C6加入不同的官能團(tuán)合成出36種3-MA的衍生物。經(jīng)過高通量篩選發(fā)現(xiàn)有3種化學(xué)小分子能夠抑制自噬。應(yīng)用免疫熒光進(jìn)一步驗(yàn)證了20,24和34在濃度為1mM對自吞噬體有非常好的抑制效果，特別是34100%抑制自噬的最低濃度為50μM。并確定這三種化學(xué)小分子抑制自吞噬是通過抑制Vps34酶的活性實(shí)現(xiàn)的。我們研究表明對3-MA改造是開發(fā)自吞噬體抑制劑的最有效的方式，并為臨床研究奠定基礎(chǔ)。最近研究表明納米顆粒誘導(dǎo)自吞噬。金顆粒是一種納米材料，在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用的非常廣泛。我們通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，金顆粒通過內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞，且直徑越大進(jìn)入細(xì)胞越多，最終滯留在溶酶體中，并通過改變?nèi)苊阁wpH值破壞了溶酶體使自吞噬的不能被溶酶體降解，導(dǎo)致細(xì)胞中自吞噬體增多。我們的研究為納米材料在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用有著非常重要的指導(dǎo)作用。
[Abstract]:Autophagy is a relatively conservative mechanism, It is transported into lysosomes by encapsulating damaged organelles and misfolded proteins in order to maintain the dynamic balance of cells. Autophagy plays a very important role in cancer and neurodegenerative diseases .3-MA. Is the most widely used inhibitor of autophagocytosis, but its solubility is very poor and its concentration of 100% inhibition of autophagocytosis is 10mM.3-MA-3-methyladenine (6-amino-3-methyladenine). It is a concyclic system composed of pyrimidine and imidazole rings, while 3-MA N 3 and C 6 are active functional groups, which are most easily modified from amino groups. 36 derivatives of 3-MA were synthesized by adding different functional groups into 3-MA N3 and C6. Three kinds of chemical small molecules were found to inhibit autophagy by high-throughput screening. The light further demonstrated that 20 and 34 had a very good inhibitory effect on the phagocytosis at a concentration of 1 mm. In particular, the minimum concentration of 34100% in inhibiting autophagy was 50 渭 M. and it was determined that the inhibition of autophagy by these three chemical small molecules was achieved by inhibiting the activity of Vps34 enzyme. Our study shows that 3-MA modification is the most effective way to develop autophagocytic inhibitors. And lay the foundation for clinical research. Recent studies have shown that nanoparticles are induced autophagocytosis. Gold particles are a kind of nanomaterials that are widely used in biology and medicine. The gold particles enter the cells through endocytosis pathway, and the larger the diameter is, the more the gold particles enter into the lysosome, and finally they stay in the lysosome, and destroy the lysosome by changing the pH value of the lysosome so that the self-phagocytosis can not be degraded by the lysosome. Our research is very important for the application of nanomaterials in biology and medicine.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R363

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 柯丹霞;印遇龍;;小G蛋白對mTOR信號通路的調(diào)控[J];動物營養(yǎng)學(xué)報;2013年08期

2 崔曉麗;朱元貴;陳曉春;;自噬在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J];國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志;2013年04期

3 侯麗穎;孫燕佩;張旭光;趙棟;吳坤;;維生素E琥珀酸酯通過Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞SGC-7901發(fā)生保護(hù)性自噬[J];癌變.畸變.突變;2013年05期

4 陳艾;熊勵晶;馬驕;童煜;毛萌;;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子通過PI3K/Akt/mTOR信號途徑對胚鼠缺氧神經(jīng)元的保護(hù)作用[J];中國兒童保健雜志;2013年10期

5 陳松峰;邵增務(wù);;自噬相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展[J];國際骨科學(xué)雜志;2013年04期

6 Yu-Shan Chen;Xiao-Bo Qiu;;Ubiquitin at the crossroad of cell death and survival[J];Chinese Journal of Cancer;2013年12期

7 丁劍波;張佳瑩;李秀惠;;細(xì)胞自噬在急性肝損傷中的變化及作用[J];中國肝臟病雜志(電子版);2013年03期

8 劉斌;唐靜;袁敏;李世英;;血管性癡呆大鼠海馬CA1區(qū)自噬及微管相關(guān)蛋白1輕鏈3的表達(dá)[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2013年09期

9 唐楊烽;韓林;徐激斌;宋智鋼;陸方林;鄒良建;徐志云;;A型主動脈夾層組織Beclin1及微管相關(guān)蛋白1輕鏈3的表達(dá)及意義[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2013年09期

10 秦利燕;王濱;倪振洪;連繼勤;宋方洲;袁成福;劉革力;;索拉非尼誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞自噬的機(jī)制及意義[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2013年22期

相關(guān)會議論文 前1條

1 Jianbin Zhang;Rui Cao;Tongjian Cai;Michael Aschner;Fang Zhao;Ting Yao;Yaoming Chen;Zipeng Cao;Wenjing Luo;Jingyuan Chen;;The role of autophagy dysregulation in manganese-induced dopaminergic neurodegeneration[A];第十一屆全國博士生學(xué)術(shù)年會（生物醫(yī)藥專題）論文集（中冊，墻報P1-P24）[C];2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 鄭慧芬;自噬在系統(tǒng)性炎癥所致黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元損傷中的作用及機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2013年

2 楊愛民;Neuronostatin對痛覺、胃腸運(yùn)動和情緒的影響及脂基化蛋白LC3-Ⅱ的半合成[D];蘭州大學(xué);2013年

3 黃星;凋亡抑制蛋白XIAP抑制自噬促進(jìn)腫瘤形成的作用機(jī)制研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2013年

4 王文宇;P53突變體獲得性功能在腫瘤發(fā)生中作用機(jī)制的研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2013年

5 邊姝;嘌呤信號在結(jié)腸癌中的殺傷機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2013年

6 劉峗;調(diào)控鑷鈷基納米材料及納米基因載體的自噬效應(yīng)在腫瘤診療中的應(yīng)用[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2013年

7 成娟;自噬在白血病K562/ADM細(xì)胞多藥耐藥性及三氧化二砷抗白血病效應(yīng)中的作用[D];蘭州大學(xué);2013年

8 高麗;血管緊張素-（1-7）在高血壓及腦缺血損傷中的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

9 趙敏;高脂飲食對大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥的影響及低脂膳食干預(yù)效果研究[D];華中科技大學(xué);2013年

10 李旭;ROS依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激—自噬反應(yīng)在醉茄素A誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞凋亡中的作用研究[D];華中科技大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 魏芳;ApoG2對乳腺癌MCF-7細(xì)胞放射增敏作用及與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

2 李夢姣;藍(lán)萼甲素對人肺癌A549細(xì)胞的抑制作用及其機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2013年

3 尚斌;抑制自噬對內(nèi)皮祖細(xì)胞促進(jìn)靜脈血栓機(jī)化再通的影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2013年

4 孫豫蘭;mTOR信號途徑在兒童再生障礙性貧血T細(xì)胞中異常活化的初步研究[D];蘇州大學(xué);2013年

5 陳露;基質(zhì)細(xì)胞Cav-1表達(dá)影響骨髓瘤細(xì)胞對蛋白酶體抑制劑的敏感性[D];蘇州大學(xué);2013年

6 譚俊玲;小鼠生精細(xì)胞與支持細(xì)胞自噬與自噬誘因的初步研究[D];山東大學(xué);2013年

7 鄭懿;丙戊酸誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞自噬的相關(guān)機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2013年

8 李武珊;金納米粒子對CHO-K1細(xì)胞毒性的谷胱甘肽作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2013年

9 田一虹;亞精胺誘導(dǎo)Hela細(xì)胞自噬與降低細(xì)胞活力關(guān)系的研究[D];蘭州大學(xué);2013年

10 王翠琴;大鼠骨髓間質(zhì)干細(xì)胞神經(jīng)分化過程中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白表達(dá)的變化及意義[D];鄭州大學(xué);2013年

本文編號：1533772