本文關(guān)鍵詞： 金顆粒 3-MA Vps34　出處：《清華大學》2012年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：自噬是相對保守機制，它通過包裹細胞內(nèi)受損的細胞器以及錯誤折疊的蛋白質(zhì)將其運輸?shù)饺苊阁w中降解以維持細胞的動態(tài)平衡。自噬在癌癥和神經(jīng)退行性疾病中有著非常重要的作用。3-MA是應(yīng)用最為廣泛的自吞噬體的抑制劑。但其溶解度非常差，100%抑制自吞噬體的濃度為10mM。3-MA（3-methyladenine）為6-氨基-3-甲基嘌呤，它是由嘧啶和咪唑環(huán)并合而成的并環(huán)體系。而3-MA N3和C6位是活性官能團，從氨基出發(fā)改造最為容易，，可以形成多種極性的基團。我們通過在3-MA的N3和C6加入不同的官能團合成出36種3-MA的衍生物。經(jīng)過高通量篩選發(fā)現(xiàn)有3種化學小分子能夠抑制自噬。應(yīng)用免疫熒光進一步驗證了20,24和34在濃度為1mM對自吞噬體有非常好的抑制效果，特別是34100%抑制自噬的最低濃度為50μM。并確定這三種化學小分子抑制自吞噬是通過抑制Vps34酶的活性實現(xiàn)的。我們研究表明對3-MA改造是開發(fā)自吞噬體抑制劑的最有效的方式，并為臨床研究奠定基礎(chǔ)。最近研究表明納米顆粒誘導(dǎo)自吞噬。金顆粒是一種納米材料，在生物學和醫(yī)學方面應(yīng)用的非常廣泛。我們通過實驗發(fā)現(xiàn)，金顆粒通過內(nèi)吞途徑進入細胞，且直徑越大進入細胞越多，最終滯留在溶酶體中，并通過改變?nèi)苊阁wpH值破壞了溶酶體使自吞噬的不能被溶酶體降解，導(dǎo)致細胞中自吞噬體增多。我們的研究為納米材料在生物學及醫(yī)學中的應(yīng)用有著非常重要的指導(dǎo)作用。
[Abstract]:Autophagy is a relatively conservative mechanism, It is transported into lysosomes by encapsulating damaged organelles and misfolded proteins in order to maintain the dynamic balance of cells. Autophagy plays a very important role in cancer and neurodegenerative diseases .3-MA. Is the most widely used inhibitor of autophagocytosis, but its solubility is very poor and its concentration of 100% inhibition of autophagocytosis is 10mM.3-MA-3-methyladenine (6-amino-3-methyladenine). It is a concyclic system composed of pyrimidine and imidazole rings, while 3-MA N 3 and C 6 are active functional groups, which are most easily modified from amino groups. 36 derivatives of 3-MA were synthesized by adding different functional groups into 3-MA N3 and C6. Three kinds of chemical small molecules were found to inhibit autophagy by high-throughput screening. The light further demonstrated that 20 and 34 had a very good inhibitory effect on the phagocytosis at a concentration of 1 mm. In particular, the minimum concentration of 34100% in inhibiting autophagy was 50 渭 M. and it was determined that the inhibition of autophagy by these three chemical small molecules was achieved by inhibiting the activity of Vps34 enzyme. Our study shows that 3-MA modification is the most effective way to develop autophagocytic inhibitors. And lay the foundation for clinical research. Recent studies have shown that nanoparticles are induced autophagocytosis. Gold particles are a kind of nanomaterials that are widely used in biology and medicine. The gold particles enter the cells through endocytosis pathway, and the larger the diameter is, the more the gold particles enter into the lysosome, and finally they stay in the lysosome, and destroy the lysosome by changing the pH value of the lysosome so that the self-phagocytosis can not be degraded by the lysosome. Our research is very important for the application of nanomaterials in biology and medicine.
【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R363

【共引文獻】

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本文編號：1533772