發(fā)布時間：2018-01-12 04:36

  本文關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的分子調(diào)控機制及其生物學(xué)功能的研究　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2011年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 轉(zhuǎn)錄 激活 分子 調(diào)控 機制 及其 生物學(xué) 功能 研究

【摘要】：研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ促進細胞增殖、細胞遷移和誘導(dǎo)上皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化(EMT)。最近我們的研究表明TAZ受腫瘤抑制信號通路Hippo通路調(diào)控。但是作為轉(zhuǎn)錄共激活子,TAZ如何通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄并行使生物學(xué)功能卻還不清楚。通過實驗我們發(fā)現(xiàn)TEAD轉(zhuǎn)錄因子家族成員是介導(dǎo)TAZ生物學(xué)功能的重要下游轉(zhuǎn)錄因子。阻斷TEAD與TAZ的結(jié)合或者抑制細胞內(nèi)源的TEAD的表達,都可以阻斷了TAZ促進細胞增殖、細胞遷移和誘導(dǎo)上皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化的生物學(xué)功能。同時,我們還發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織生長因子(CTGF)是轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ和轉(zhuǎn)錄因子TEAD的下游直接靶基因。我們的研究闡明了轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ和轉(zhuǎn)錄因子TEAD的相互作用關(guān)系,以及二者的相互作用在轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ行使生物學(xué)功能中的作用機制。 轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的活性受Hippo通路調(diào)控, Hippo通路的激活會促進TAZ從細胞核轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)中,從而抑制了TAZ與核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。我們的研究發(fā)現(xiàn)TAZ的蛋白質(zhì)降解受SCFβ-TrCP的E3泛素連接酶的調(diào)控。β-TrCP與TAZ之間的相互作用受Hippo通路的調(diào)控。轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ被激酶磷酸化后,激酶CKIε接著磷酸化TAZ,從而促進了β-TrCP與TAZ之間的結(jié)合。因此,Hippo通路不僅僅促進轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ滯留在細胞質(zhì)中,還促進TAZ的蛋白質(zhì)降解。TAZ的依賴于蛋白酶體的降解對TAZ的生物學(xué)功能調(diào)控也有著重要作用。 轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ作為受Hippo通路的調(diào)控。Hippo通路調(diào)控TAZ的活性是通過激酶LATS直接磷酸化TAZ,促進轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ滯留在細胞質(zhì)中并且促進TAZ的蛋白質(zhì)降解。然而轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的去磷酸化調(diào)控機制以及調(diào)控TAZ活性的磷酸酶一直都不清楚。這里我們發(fā)現(xiàn)蛋白磷酸酶1(PP1)是調(diào)控TAZ活性的磷酸酶。PP1可以去磷酸化TAZ的Ser89位點和Ser311位點,從而促進TAZ的核定位與蛋白穩(wěn)定性。進一步的,我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因ASPP2可以促進TAZ與PP1的結(jié)合,從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的去磷酸化過程。因此,PP1和ASPP2可以調(diào)控TAZ的下游靶基因的表達。這一研究闡明了PP1A和ASPP2作為轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的正調(diào)控因子,促進TAZ的生物學(xué)功能。
[Abstract]:It was found that the transcriptional co-activator TAZ promoted cell proliferation. Cell migration and induction of epithelial to mesenchymal cell transformation. Our recent studies have shown that TAZ is regulated by the tumor suppressor signaling pathway Hippo pathway, but as a transcriptional co-activator. It is not clear how TAZ regulates gene transcription and performs biological functions by transcription factors. Through experiments, we found that TEAD transcription factor family members are important downstream transcriptional factors that mediate the biological function of TAZ. Blocking the binding of TEAD to TAZ or inhibiting the expression of endogenous TEAD in cells. Both can block the biological function of TAZ in promoting cell proliferation, cell migration and inducing the transformation of epithelial cells to mesenchymal cells. We also found CTGFs of connective tissue growth factor (CTGF). It is the downstream direct target gene of transcriptional coactivator TAZ and transcription factor TEAD. Our research has clarified the interaction between transcription coactivator TAZ and transcription factor TEAD. And the mechanism of their interaction in the biological function of transcriptional coactivator TAZ. The activity of transcriptional co-activator TAZ is regulated by Hippo pathway, and the activation of Hippo pathway can promote TAZ transport from nucleus to cytoplasm. Our results show that the protein degradation of TAZ is regulated by the E3-ubiquitin ligase of SCF 尾 -TrCP. The phase between 尾 -TrCP and TAZ. The interaction is regulated by the Hippo pathway. The transcriptional co-activator TAZ is phosphorylated by kinase. Kinase CKI 蔚 then phosphorylates TAZs, thus facilitating the binding between 尾 -TrCP and TAZ. Therefore, the Hippo pathway not only stimulates the retention of transcriptional coactivator TAZ in the cytoplasm. The protein degradation of TAZ. TAZ dependent on proteasome degradation also plays an important role in the regulation of biological function of TAZ. Transcriptional co-activator TAZ is regulated by Hippo pathway. Hippo pathway regulates the activity of TAZ through kinase LATS phosphorylation of TAZ. The mechanism of dephosphorylation of transcriptional coactivator TAZ and the phosphatase that regulates the activity of TAZ have been unclear. Chu. Here we find protein phosphatase 1. PP1) is a phosphatase. PP1 that regulates the activity of TAZ. PP1 can dephosphorize TAZ at Ser89 site and Ser311 site. Further, we also found that tumor suppressor gene ASPP2 can promote the binding of TAZ and PP1. Thus regulating the dephosphorylation process of transcriptional co-activator TAZ. PP1 and ASPP2 can regulate the expression of downstream target genes of TAZ. This study elucidates that PP1A and ASPP2 are positive regulators of TAZ transcriptional coactivator. To promote the biological function of TAZ.
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R346

【共引文獻】

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8 項濤;雷慧;;腹水miRNA-497、miRNA-936測定在胃癌性腹水腹腔化療聯(lián)合全身靶向治療中的意義[J];腫瘤基礎(chǔ)與臨床;2013年02期

9 陽圣;張雯;楊燕青;張小燕;郜恒駿;張慶華;;胃癌組織miRNA差異表達的初步分析[J];上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2010年11期

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本文編號：1412741