本文關(guān)鍵詞：新型隱球酵母菌中酪蛋白激酶ICck1調(diào)控多重信號傳導(dǎo)通路及其對細(xì)胞完整性和真菌致病性調(diào)控機(jī)制的研究　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：新型隱球酵母菌(Cryptococcus neoformans)是一種條件性致病真菌,主要感染免疫功能缺陷人群。新型隱球酵母菌產(chǎn)生的孢子或干燥的酵母細(xì)胞可被吸入到肺組織進(jìn)而積聚于肺泡中,當(dāng)在機(jī)體出現(xiàn)免疫功能減低的條件下,其可通過肺組織向其它器官組織播散致全身系統(tǒng)性感染,當(dāng)其穿透血腦屏障時(shí),可至真菌性腦膜腦炎的發(fā)生。近年來,該病原菌已成為真菌性腦膜腦炎的主要致病菌,在每年約100萬的新發(fā)病例中,約近60萬感染者死亡。 新型隱球酵母菌作為一種病原致病真菌,已日益顯示出其在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中的重要意義。此外,近年來新型隱球酵母菌已被發(fā)展成為一種模式生物,作為單倍體酵母細(xì)胞,其具有生長迅速,有性生殖周期明確,動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?gòu)建完備的特點(diǎn),因而有助于研究真菌的遺傳特性及致病機(jī)制。盡管許多關(guān)于新型隱球酵母有性生殖周期及其致病因子合成的信號傳導(dǎo)通路調(diào)控機(jī)制的研究已經(jīng)取得了重要的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展,然而,由于真菌的致病機(jī)制是一個(gè)極其復(fù)雜的過程,我們?nèi)孕鑼ζ溥M(jìn)行深入系統(tǒng)的研究。 在真核細(xì)胞生物中,酪蛋白激酶家族蛋白質(zhì)參與一系列細(xì)胞功能的調(diào)控作用,主要包括對其底物蛋白進(jìn)行磷酸化,磷酸化的蛋白進(jìn)而被UPS(ubiquitin-proteasome system)泛素蛋白酶體系統(tǒng)識別后降解。我們的先前的實(shí)驗(yàn)研究表明Fbpl,作為SCFFBP1E3ligase復(fù)合物的一個(gè)重要元件,對于新型隱球酵母菌的致病性具有重要作用。因?yàn)樵趯︶劸平湍?Saccharomyces cerevisiae)的研究中已發(fā)現(xiàn),Fbpl的同源蛋白Grrl,需要酪蛋白激酶Ⅰ(Yckl和Yck2)磷酸化其作用底物,進(jìn)而將其識別并降解。因而,本實(shí)驗(yàn)專注于新型隱球酵母菌中酪蛋白激酶的功能研究。我們首先在新型隱球酵母菌中發(fā)現(xiàn)了酪蛋白激酶Ⅰ的同源蛋白Cckl。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),與Fbpl相似,在不同交配型新型隱球酵母菌交配過程中以及葡萄糖的含量變化時(shí),其對Cck1的表達(dá)呈負(fù)向調(diào)控。吸入感染模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,盡管cckl基因缺失菌株對典型的真菌毒力致病因子(黑色素的產(chǎn)生,莢膜的形成,37℃下的生長能力)的產(chǎn)生無影響,但該菌株致病性卻顯著減弱。cckl基因缺失菌株對SDS高度敏感,表明Cckl在對真菌細(xì)胞完整性的調(diào)控過程中必不可少。Cckl與Fbp1在某些功能上的重疊作用表明,Cckl可能參與于Fbpl作用底物的磷酸化過程。此外,cckl基因缺失菌株也表現(xiàn)出對細(xì)胞外高滲透壓環(huán)境及氧化脅迫作用的敏感性,表明其同時(shí)參與維持真菌細(xì)胞完整性及細(xì)胞適應(yīng)外界脅迫刺激作用的調(diào)控。我們的實(shí)驗(yàn)研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn),Cck1也參與Mpk1及Hog1有絲分裂原激活蛋白激酶MAPKs (mitogen-activated protein kinases)的磷酸化過程,表明Cck1通過Mpk1信號傳導(dǎo)通路參與對細(xì)胞完整性的調(diào)控,通過Hog1信號傳導(dǎo)通路參與細(xì)胞適應(yīng)外界脅迫刺激的調(diào)控。因而,新型隱球酵母菌酪蛋白激酶Ⅰ Cck1調(diào)控多重細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路且其對真菌的致病性具有重要作用。
[Abstract]:Cryptococcus neoformans ( Cryptococcus neoformans ) is a kind of conditional pathogenic fungi . The spores or dried yeast cells produced by Cryptococcus neoformans can be sucked into the lung tissue and accumulated in the alveolus . When it penetrates the blood brain barrier , it can spread systemic systemic infection to other organ tissues . In recent years , the pathogenic bacteria have become the main pathogenic bacteria of fungal meningoencephalitis . In recent years , about 600,000 people have died . As a kind of pathogenic fungi , the novel Cryptococcus neoformans has been shown to be of great importance in the field of medical research . In addition , in recent years , the new type of Cryptococcus neoformans has been developed into a model organism , which has been developed as a haploid yeast cell . In the study of Saccharomyces cerevisiae , it was found that Cckl was involved in the regulation of extracellular high osmotic pressure and oxidative stress , and it was found that Cckl was involved in the regulation of extracellular high osmotic pressure and oxidative stress .

【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R379.5

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本文編號：1386402