本文關(guān)鍵詞：組蛋白去甲基化酶RBP2和miR-370在慢粒急變中的功能及機(jī)制研究

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【摘要】：慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒)是一種以BCR-ABL融合基因形成為特點(diǎn)的骨髓增殖性疾病,年發(fā)病率約1.0-1.5/105,罕見(jiàn)于兒童,在西方國(guó)家中中位患病年齡約為50-60歲。我國(guó)發(fā)病率約0.36-1.0/105,慢粒的臨床表現(xiàn)有體重減輕、乏力、多汗、出血、脾大、貧血等。該疾病的病程分為三期,包括慢性期、加速期、急變期。90%以上的慢�；颊叽_診時(shí)尚處于疾病相對(duì)早期階段,即慢性期(CP)。目前慢粒慢性期患者使用酪氨酸激酶抑制劑如一代伊馬替尼或二代尼洛替尼、達(dá)沙替尼治療后,效果較理想,但仍有近20%的慢粒慢性期患者對(duì)治療不敏感,這些患者發(fā)生疾病進(jìn)展的可能性極大,一旦進(jìn)展至急變期(BP),治療效果不佳,死亡率極高。慢粒急變是指慢性粒細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〉倪^(guò)程,是慢性粒細(xì)胞白血病終末期最常見(jiàn)的表現(xiàn),中位生存期僅有6個(gè)月左右。對(duì)常規(guī)聯(lián)合化療、干擾素治療等治療反應(yīng)差,酪氨酸激酶抑制劑療效不佳且短暫。異基因造血干細(xì)胞移植幾乎是慢粒急變期唯一有效的治療方法,然而,由于存在配型成功機(jī)率較低、發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)治療相關(guān)副作用、治療費(fèi)用高、老年人耐受性差等缺點(diǎn),異基因造血干細(xì)胞移植難以廣泛應(yīng)用。因此,闡明慢粒急變的發(fā)生機(jī)制、尋找新的分子靶點(diǎn)成為慢粒研究中的關(guān)注熱點(diǎn)�，F(xiàn)有研究?jī)A向于認(rèn)為慢粒急變的機(jī)制包括BCR-ABL依賴(lài)性和BCR-ABL非依賴(lài)性?xún)深?lèi)。BCR-ABL融合基因的形成對(duì)慢粒發(fā)生發(fā)揮重要的驅(qū)動(dòng)作用,它與慢粒急變也密切相關(guān)。然而,近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)慢粒急變過(guò)程中存在BCR-ABL非依賴(lài)性機(jī)制,如一些轉(zhuǎn)錄因子以及表觀遺傳調(diào)控基因在慢粒急變中發(fā)揮一定的作用。因此慢粒急變過(guò)程中可能存在復(fù)雜的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),挖掘分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)分子是探討慢粒急變機(jī)制及尋找新型治療靶點(diǎn)的基礎(chǔ)。表觀遺傳學(xué)是指不改變DNA序列的同時(shí)基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的變化。主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等,目前認(rèn)為,表觀遺傳修飾參與調(diào)控多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程,包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等。表觀遺傳修飾異常通過(guò)促進(jìn)致癌基因表達(dá)或抑制抑癌基因表達(dá)在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn),慢粒急變過(guò)程中存在DNA甲基化、組蛋白乙酰化等表觀遺傳修飾異常,它們?cè)诼＜弊冞^(guò)程中發(fā)揮了重要作用,然而關(guān)于另外兩種表觀遺傳修飾異常,即組蛋白去甲基化酶和非編碼RNA是否在慢粒急變中發(fā)揮作用,相關(guān)研究甚少。在本項(xiàng)研究中,我們發(fā)現(xiàn)在慢粒白血病患者標(biāo)本中組蛋白去甲基化酶RBP2和非編碼RNA-miR-370表達(dá)異常,為此,我們選擇RBP2和miR-370作為研究對(duì)象,通過(guò)細(xì)胞分子水平的研究探討它們?cè)诼＜弊冞^(guò)程中的作用及其機(jī)制,以期為發(fā)現(xiàn)干預(yù)慢粒急變的新靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。第一部分組蛋白去甲基化酶RBP2調(diào)控miR-21介導(dǎo)慢粒急變的表觀遺傳學(xué)機(jī)制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白2(RBP2)是JARID1蛋白家族的一員,是一種特異性作用于組蛋白H3第四位賴(lài)氨酸(H3K4) Me2/Me3使其發(fā)生去甲基化的組蛋白去甲基化酶。RBP2調(diào)控多種基因的表達(dá),從而決定著細(xì)胞命運(yùn),對(duì)發(fā)育、增殖、分化、衰老、血管生成、EMT及晝夜節(jié)律等多種生物學(xué)效應(yīng)均有影響。Defeo-Jones D等最先發(fā)現(xiàn)RBP2可與pRb蛋白結(jié)合,繼而多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)RBP2還可與其他多種蛋白結(jié)合,例如p107、RBTN-2、PRC2、Mad、RBP-J、RunX2、CLOCK-BMAL1、G9a等。2007年,Klose RJ等首次發(fā)現(xiàn)RBP2具有H3K4去甲基化酶活性,作為組蛋白去甲基化酶發(fā)揮作用。進(jìn)一步研究證實(shí)RBP2表達(dá)失調(diào)參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,例如乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌等,白血病是不同于實(shí)體瘤的液體腫瘤,RBP2在慢粒急變中是否發(fā)揮作用目前尚不清楚,值得探討。研究目的：本實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)檢測(cè)RBP2在慢粒慢性期、急變期患者標(biāo)本中的表達(dá)差異、RBP2對(duì)白血病細(xì)胞K562和HL60分化、增殖的影響以及與miR-21的調(diào)控關(guān)系,探討RBP2在慢粒急變中的作用及機(jī)制。研究方法：(1)用qRT-PCR、免疫組織化學(xué)法檢測(cè)慢粒慢性期和急變期患者標(biāo)本中RBP2 mRNA和蛋白的表達(dá)。(2)檢測(cè)RBP2對(duì)白血病細(xì)胞分化和增殖的作用以BCR-ABL(+)白血病細(xì)胞系K562和BCR-ABL(-)白血病細(xì)胞系HL60為研究對(duì)象。用體外分化誘導(dǎo)劑DMSO、ATRA分別誘導(dǎo)K562和HL60細(xì)胞分化,qRT-PCR和Western Blot檢測(cè)RBP2和粒系分化相關(guān)基因(c-myc、Notch1、PU.1) mRNA和蛋白的表達(dá)。采用RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的方法,使其過(guò)表達(dá),做細(xì)胞生長(zhǎng)曲線(xiàn)和軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)RBP2對(duì)白血病細(xì)胞增殖的影響。(3)研究RBP2介導(dǎo)慢粒急變的機(jī)制①RBP2負(fù)性調(diào)控miR-21及其作用機(jī)制轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒至K562細(xì)胞中,用miRNA芯片篩選下游miRNA。選擇芯片篩選并經(jīng)qRT-PCR驗(yàn)證的表達(dá)顯著下調(diào)的miR-21作為研究對(duì)象。雙熒光素酶活性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)RBP2過(guò)表達(dá)后,miR-21野生型和突變型啟動(dòng)子活性的變化。用EMSA和CHIP實(shí)驗(yàn)確定RBP2直接結(jié)合至miR-21啟動(dòng)子區(qū)域,及其對(duì)啟動(dòng)子區(qū)域H3K4甲基化水平的影響。②RBP2通過(guò)靶向抑制miR-21進(jìn)而激活PDCD4表達(dá)介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)轉(zhuǎn)染miR-21 mimics/inhibitor至K562和HL60細(xì)胞中,qRT-PCR和Western Blot檢測(cè)PDCD4 mRNA和蛋白表達(dá)。對(duì)K562和HL60細(xì)胞均進(jìn)行不同處理,將其分為以下四組,即對(duì)照組(Vector組)、轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒組(RBP2組)、共轉(zhuǎn)染對(duì)照組(Vector+NC組)、共轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒和miR-21 mimics組(RBP2+miR-21組),qRT-PCR和Western Blot比較四組間PDCD4 mRNA和蛋白表達(dá)變化,以及細(xì)胞增殖速率和克隆形成能力的變化,從而研究RBP2對(duì)PDCD4的調(diào)控作用及其所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)是否依賴(lài)于miR-21。研究結(jié)果：(1)在慢粒急變骨髓標(biāo)本中,RBP2表達(dá)降低在隨機(jī)選擇的26例慢粒慢性期患者骨髓標(biāo)本和18例慢粒急變期患者骨髓標(biāo)本中,慢粒急變期患者骨髓標(biāo)本中RBP2表達(dá)較慢性期患者顯著降低。(2)RBP2參與誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化分別用DMSO和ATRA誘導(dǎo)K562和HL60細(xì)胞分化成熟后,RBP2 mRNA和蛋白水平均顯著升高。粒系分化相關(guān)基因c-myc和Notchl表達(dá)顯著下調(diào),而PU.1表達(dá)則顯著上調(diào)。在慢粒急變患者原代細(xì)胞中也得到了與細(xì)胞系中相同的結(jié)果。(3)RBP2過(guò)表達(dá)抑制白血病細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒到K562和HL60細(xì)胞,細(xì)胞生長(zhǎng)曲線(xiàn)顯示RBP2過(guò)表達(dá)組的細(xì)胞增殖速率降低,軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示RBP2過(guò)表達(dá)組的克隆形成能力明顯降低。(4)在白血病細(xì)胞和慢粒原代細(xì)胞中RBP2下調(diào)miR-21表達(dá)轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒至K562和HL60細(xì)胞以及慢粒慢性期、急變期原代細(xì)胞中,使其過(guò)表達(dá)后,qRT-PCR結(jié)果顯示miR-21表達(dá)水平顯著降低。(5)RBP2結(jié)合至miR-21啟動(dòng)子區(qū)域并通過(guò)改變啟動(dòng)子區(qū)域H3K4甲基化水平直接調(diào)控miR-21表達(dá)轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒+miR-21野生型／突變型雙熒光素酶報(bào)告基因載體+TK質(zhì)粒至K562和HL60細(xì)胞后,雙熒光素酶活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示RBP2過(guò)表達(dá)后,miR-21野生型啟動(dòng)子活性顯著降低,而突變型啟動(dòng)子活性無(wú)明顯變化。EMSA和CHIP實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示RBP2直接結(jié)合至miR-21啟動(dòng)子區(qū)域。RBP2過(guò)表達(dá)后,CHIP實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RBP2與miR-21啟動(dòng)子的結(jié)合增多,H3K4 Me2/Me3水平明顯降低,組蛋白Western Blot還發(fā)現(xiàn)K562和HL60細(xì)胞中H3K4 Me2/Me3整體水平也顯著降低。(6)RBP2通過(guò)抑制miR-21表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞分化及抑制細(xì)胞增殖單獨(dú)轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒、共轉(zhuǎn)染RBP2真核表達(dá)質(zhì)粒和miR-21 mimics至K562和HL60細(xì)胞中,細(xì)胞生長(zhǎng)曲線(xiàn)和軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示miR-21過(guò)表達(dá)顯著回復(fù)了RBP2過(guò)表達(dá)所抑制的細(xì)胞增殖。檢測(cè)慢粒急變期患者骨髓標(biāo)本中miR-21表達(dá)較慢性期顯著升高。(7)PDCD4是miR-21的直接靶基因,可促進(jìn)細(xì)胞分化及抑制細(xì)胞增殖分別轉(zhuǎn)染miR-21 mimics/inhibitor至K562和HL60細(xì)胞后,qRT-PCR和Western Blot結(jié)果顯示miR-21負(fù)性調(diào)控PDCD4表達(dá)。用DMSO或ATRA誘導(dǎo)K562和HL60細(xì)胞分化后,PDCD4 mRNA和蛋白水平均上調(diào)。此外,轉(zhuǎn)染PDCD4真核表達(dá)質(zhì)粒至K562和HL60細(xì)胞中使其過(guò)表達(dá)后,PDCD4過(guò)表達(dá)組的細(xì)胞增殖速率顯著降低,同時(shí)克隆形成能力也顯著降低。研究結(jié)論：(1)RBP2在慢粒急變中表達(dá)降低。(2)RBP2促進(jìn)白血病細(xì)胞分化,抑制白血病細(xì)胞增殖。(3)miR-21是RBP2的下游直接靶基因。RBP2通過(guò)直接結(jié)合至miR-21啟動(dòng)子并且改變啟動(dòng)子區(qū)域H3K4 Me2/Me3水平來(lái)調(diào)控miR-21表達(dá)。(4)RBP2所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)至少部分通過(guò)miR-21來(lái)實(shí)現(xiàn)。miR-21通過(guò)靶向調(diào)控PDCD4發(fā)揮作用。第二部分miR-370通過(guò)調(diào)控FoxM1增加慢粒急變細(xì)胞系K562對(duì)HHT的敏感性MicroRNAs(miRNAs)是一類(lèi)內(nèi)源性的小的非編碼RNAs,長(zhǎng)約20-25個(gè)核苷酸。miRNAs通過(guò)結(jié)合于下游靶基因的3’非翻譯區(qū)(3’UTR)調(diào)控基因表達(dá),或轉(zhuǎn)錄后抑制基因表達(dá),或?qū)е掳衜RNA降解。miRNAs影響多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程,例如發(fā)育、增殖、分化、凋亡等。miRNAs表達(dá)失調(diào)參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中。近年的研究表明,miRNAs在腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物增敏或耐藥方面也發(fā)揮著重要作用。高三尖杉酯堿(HHT)是一種傳統(tǒng)中藥,是從三尖杉屬植物中分離出的一種抗腫瘤生物堿,成功應(yīng)用于各類(lèi)白血病的治療方案中。HHT主要?dú)鸊1和G2期細(xì)胞,抑制蛋白質(zhì)合成,誘導(dǎo)細(xì)胞分化,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究表明在伊馬替尼耐藥的細(xì)胞系和慢粒急變?cè)?xì)胞中,HHT與伊馬替尼具有協(xié)同作用。此外,HHT與Ara-C? IFN-α也具有協(xié)同作用。在美國(guó)進(jìn)行的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了HHT在慢粒治療中的重要作用,但仍存在藥物副作用的問(wèn)題。因此,尋找與HHT具有協(xié)同作用的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行共同干預(yù),可降低HHT用藥劑量,從而降低HHT相關(guān)副作用的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度,是慢粒急變治療中值得關(guān)注的問(wèn)題。我們之前的研究表明miR-370在AML中表達(dá)下調(diào),且miR-370通過(guò)靶向調(diào)控FoxMl表達(dá)影響細(xì)胞增殖。然而,miR-370在慢粒急變中是否發(fā)揮作用,是否可作為慢粒急變治療的新靶點(diǎn)目前尚不清楚。研究目的：本實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)研究miR-370在慢粒慢性期、急變期患者標(biāo)本中的表達(dá)差異及其對(duì)慢粒急變細(xì)胞系K562凋亡和HHT所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響,探討miR-370在慢粒急變中的作用及機(jī)制。研究方法：(1)用qRT-PCR檢測(cè)慢粒慢性期和急變期患者骨髓標(biāo)本中miR-370的表達(dá)。(2)在慢粒急變細(xì)胞系K562中研究miR-370的作用及其機(jī)制①用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)miR-370表達(dá)異常對(duì)細(xì)胞凋亡及HHT所誘導(dǎo)的凋亡的影響轉(zhuǎn)染miR-370 mimics和／或HHT處理K562細(xì)胞后,將K562細(xì)胞分為五組,即對(duì)照組(NC組)、單獨(dú)用HHT處理(HHT組)或單獨(dú)轉(zhuǎn)染miR-370 mimics(miR-370 mimics組)或HHT處理6h后再轉(zhuǎn)染miR-370 mimics/NC(HHT+miR-370 mimics組、HHT+NC組),檢測(cè)不同處理組細(xì)胞凋亡率。HHT處理細(xì)胞(HHT+NC組)或HHT處理細(xì)胞后再轉(zhuǎn)染miR-370 inhibitor (HHT+miR-370 inhibitor組),檢測(cè)不同處理組細(xì)胞凋亡率。②用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)FoxMl在miR-370所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)中的作用轉(zhuǎn)染miR-370 mimics和／或FoxMl真核表達(dá)質(zhì)粒后,即分為miR-370 mimics組、FoxM1真核表達(dá)質(zhì)粒組、miR-370 mimics+FoxMl真核表達(dá)質(zhì)粒組,檢測(cè)不同處理組細(xì)胞凋亡率。轉(zhuǎn)染miR-370 inhibitor和／或FoxMl siRNA后,檢測(cè)不同處理組細(xì)胞凋亡率,包括miR-370 inhibitor組、FoxMl siRNA組、miR-370 inhibitor+FoxMl siRNA組。(3)研究HHT不同濃度及不同作用時(shí)間對(duì)miR-370和FoxMl的調(diào)控作用用不同濃度HHT處理慢粒急變細(xì)胞系K56272h后,或用同一濃度HHT處理K562細(xì)胞72h和96h后,qRT-PCR和Western Blot分別檢測(cè)兩種不同處理方式下miR-370和FoxMl表達(dá)變化。研究結(jié)果：(1)在慢粒慢性期和急變期患者骨髓標(biāo)本中,miR-370和FoxMl表達(dá)失調(diào)在隨機(jī)選取的23例慢粒慢性期患者、10例慢粒急變期患者和14例正常健康對(duì)照骨髓標(biāo)本中,qRT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與正常健康對(duì)照相比,慢粒慢性期患者骨髓標(biāo)本中miR-370表達(dá)降低,且急變期患者骨髓標(biāo)本中miR-370表達(dá)進(jìn)一步降低。而FoxMl表達(dá)則與之相反,其表達(dá)隨著慢粒疾病進(jìn)展而升高。(2)miR-370表達(dá)上調(diào)可增加K562細(xì)胞對(duì)HHT的敏感性收集不同分組的細(xì)胞,即對(duì)照NC組、HHT組、miR-370 mimics組、HHT+miR-370 mimics組和HHT+NC組,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同處理組的細(xì)胞凋亡率。結(jié)果顯示miR-370mimics和HHT均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。值得注意的是,HHT+miR-370 mimics組細(xì)胞凋亡率較HHT組和HHT+NC組均顯著增高。(3)miR-370通過(guò)抑制FoxMl表達(dá)介導(dǎo)其藥物增敏功能在K562細(xì)胞中,轉(zhuǎn)染miR-370 mimics和／或FoxMl真核表達(dá)質(zhì)粒后,細(xì)胞凋亡率檢測(cè)結(jié)果顯示FoxMl過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)了miR-370過(guò)表達(dá)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。反之,轉(zhuǎn)染miR-370 inhibitor和／或FoxM1 siRNA后,結(jié)果顯示FoxMl低表達(dá)逆轉(zhuǎn)了miR-370低表達(dá)所抑制的細(xì)胞凋亡。(4)在K562細(xì)胞中,HHT上調(diào)miR-370表達(dá)與濃度及時(shí)間相關(guān)用不同濃度HHT處理K562細(xì)胞72 h后,qRT-PCR結(jié)果顯示miR-370表達(dá)水平升高,呈濃度依賴(lài)性；用同一濃度HHT處理不同時(shí)間后,qRT-PCR結(jié)果顯示miR-370表達(dá)水平也升高,呈時(shí)間依賴(lài)性。研究結(jié)論：(1)miR-370在慢粒發(fā)生中表達(dá)下調(diào),在慢粒急變過(guò)程中表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)。(2)miR-370過(guò)表達(dá)可增加白血病K562細(xì)胞對(duì)HHT的敏感性。(3)miR-370通過(guò)抑制FoxM1表達(dá)介導(dǎo)其藥物增敏功能。(4)HHT能夠上調(diào)miR-370表達(dá),呈濃度及時(shí)間依賴(lài)性。
【關(guān)鍵詞】：RBP2 miR-370 慢性粒細(xì)胞白血病 急變
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R733.72
【目錄】：

• 中文摘要6-14
• 英文摘要14-23
• 符號(hào)說(shuō)明23-25
• 第一部分 組蛋白去甲基化酶RBP2調(diào)控miR-21介導(dǎo)慢粒急變的表觀遺傳學(xué)機(jī)制25-87
• 前言25-31
• 實(shí)驗(yàn)材料31-38
• 實(shí)驗(yàn)方法38-52
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果52-57
• 討論57-60
• 結(jié)論60-61
• 附錄61-74
• 參考文獻(xiàn)74-87
• 第二部分 miR-370通過(guò)調(diào)控FoxM1增加慢粒急變細(xì)胞系K562對(duì)HHT的敏感性87-113
• 前言87-89
• 實(shí)驗(yàn)材料89-91
• 實(shí)驗(yàn)方法91-94
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果94-97
• 討論97-100
• 結(jié)論100-101
• 附錄101-107
• 參考文獻(xiàn)107-113
• 致謝113-114
• 博士期間發(fā)表論文114-115
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表115-116
• 英文論文116-136

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中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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4 張清嫻;陳新貴;;慢粒晚期臨床表現(xiàn)——附48例臨床分析[J];瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1987年02期

5 黃妙兒;慢粒急變的少見(jiàn)類(lèi)型——嗜酸性粒細(xì)胞白血病1例[J];廣東醫(yī)學(xué);2004年02期

6 王偉;張勵(lì);韓福英;;慢粒急性粒細(xì)胞-急性巨核細(xì)胞白血病變1例[J];臨床軍醫(yī)雜志;2006年01期

7 嚴(yán)國(guó)維,吳基;慢粒急變的臨床探討(附20例分析)[J];安醫(yī)學(xué)報(bào);1979年02期

8 吳立甫;;慢粒與慢粒急變患者的染色體分析比較[J];貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1980年02期

9 張菊芳;慢粒急變6例臨床資料分析(摘要)[J];陜西新醫(yī)藥;1981年01期

10 唐世超;楊尚印;江曼茵;黃道恒;任佩英;;慢粒急變?nèi)呐R床及染色體觀察[J];安徽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1981年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 曹愛(ài)琴;;慢粒急變及罕見(jiàn)染色體[A];第六屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2002年

2 張潔;林茂芳;黃維加;;酷似急性嗜堿粒細(xì)胞白血病的慢粒急變1例[A];第七屆全國(guó)血液免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)暨2008年浙江省血液病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2008年

3 連國(guó)英;;中西醫(yī)結(jié)合治療慢粒20例療效觀察[A];2005年華東六省一市血液病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省血液病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2005年

4 顏維仁;汪江;;中西醫(yī)結(jié)合治療慢性粒細(xì)胞白血病14例[A];第七屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2004年

5 張水生;王曉莉;陳世林;張勝敏;羅敏智;程洪波;魏宇靖;;慢性粒細(xì)胞白血病急淋變11例分析[A];2005年華東六省一市血液病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省血液病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2005年

6 黃葆華;于威娟;張曉錄;;258例慢性粒細(xì)胞白血病染色體核型分析及臨床意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2008年

7 張霞;夏素萍;吳維海;;中西醫(yī)結(jié)合治療慢粒急變期27例臨床觀察[A];第六屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2002年

8 洪鳴;吳漢新;張建富;錢(qián)思軒;李建勇;;慢粒異基因干細(xì)胞移植后NAP積分變化動(dòng)態(tài)觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

9 沈建平;鄭智茵;陳均法;沈一平;葉寶東;胡致平;周郁鴻;虞榮喜;;伊瑪替尼耐藥慢粒造血干細(xì)胞移植后存活1例報(bào)告[A];全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)術(shù)研討會(huì)、浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)血液病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)首次學(xué)術(shù)年會(huì)暨繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2006年

10 沈建平;鄭智茵;陳均法;沈一平;葉寶東;胡致平;周郁鴻;虞榮喜;;伊瑪替尼耐藥慢粒造血干細(xì)胞移植后存活1例報(bào)告[A];2006年浙江省內(nèi)科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)、2006年浙江省老年醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 健康時(shí)報(bào)記者 白軼南;“慢粒”監(jiān)測(cè)是一輩子的事[N];健康時(shí)報(bào);2014年

2 本報(bào)記者 羅朝淑;首個(gè)慢�；颊咧委熉窂綀D發(fā)布[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

3 記者 朱國(guó)旺;探討“慢粒”治愈可能[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

4 記者 王雪飛;部分“慢�！被颊呖砷L(zhǎng)期停藥[N];健康報(bào);2012年

5 本報(bào)記者 白毅;“慢粒”患者有望實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期停藥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2012年

6 本報(bào)記者 李穎;慢粒：與時(shí)間賽跑的疾病[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

7 記者 靖九江;我國(guó)慢粒治療目標(biāo)將進(jìn)一步提高[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2013年

8 本報(bào)記者 李穎;像管理慢病一樣管理“慢�！盵N];科技日?qǐng)?bào);2013年

9 本報(bào)記者 朱國(guó)旺;藥物治療是慢粒的[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2013年

10 記者 王雪飛;我國(guó)有了慢粒檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化平臺(tái)[N];健康報(bào);2012年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

1 周敏然;組蛋白去甲基化酶RBP2和miR-370在慢粒急變中的功能及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 王莎;慢性粒細(xì)胞白血病的基因治療研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

3 張青;間期核內(nèi)與慢粒相關(guān)的遺傳物質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2001年

4 劉s，

本文編號(hào)：857462