本文關(guān)鍵詞：IL11促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移的信號(hào)機(jī)制及與胃癌易感性的相關(guān)性研究

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【摘要】：研究背景和目的胃癌是來(lái)源于胃上皮惡性腫瘤,發(fā)病率居全球第四位。在我國(guó),胃癌的發(fā)病率仍位居各種惡性腫瘤第二位,死亡率位居第三位。隨著胃癌根治術(shù)及聯(lián)合化療方案的進(jìn)步,胃癌的病死率呈逐漸下降趨勢(shì),但胃癌仍有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵潤(rùn),預(yù)后仍較差。深入研究胃癌的發(fā)病機(jī)制及侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制,將有利于胃癌的預(yù)防和治療。炎癥和腫瘤關(guān)系密切,一方面,炎癥通過(guò)炎性細(xì)胞及炎性因子參與殺傷腫瘤細(xì)胞,扮演先天性免疫系統(tǒng)的清道夫角色,另外一方面,炎癥可通過(guò)誘發(fā)基因突變(如ROS/RNS),表觀遺傳學(xué)修飾,功能蛋白活性調(diào)節(jié),參與癌癥的發(fā)生及癌細(xì)胞的增殖、抗凋亡、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移(免疫逃避)。幽門(mén)螺桿菌是世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的致癌原,其可誘導(dǎo)產(chǎn)生慢性萎縮性胃炎,進(jìn)而引起不典型增生及胃癌,表明炎癥是胃癌發(fā)生的啟動(dòng)因素及關(guān)鍵環(huán)節(jié)。作為調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子,其可能在腫瘤發(fā)生或進(jìn)展中扮演重要的角色。IL-6是炎性反應(yīng)及腫瘤微環(huán)境中最常見(jiàn)的細(xì)胞因子,其啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸位點(diǎn)與消化道腫瘤(包括食管癌、肝癌、結(jié)腸癌等)易感性密切相關(guān),且能促進(jìn)多種癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移,IL-6的中和抗體(tocilizumab)有望進(jìn)入腫瘤靶向或輔助治療的臨床II期試驗(yàn)。IL11是IL6超家族成員之一,最初被發(fā)現(xiàn)存在于培養(yǎng)的纖維母細(xì)胞上清液中,該上清液能刺激IL6依賴(lài)性的漿細(xì)胞瘤生長(zhǎng)及IgG生成,此后,IL11被發(fā)現(xiàn)存在許多生理功能,如刺激紅細(xì)胞及血小板生成,抑制脂肪細(xì)胞的分化成熟、活化巨核細(xì)胞,調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化極性,促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟,促進(jìn)骨質(zhì)的吸收及破壞,保留組織細(xì)胞的“干細(xì)胞”活性等。近十年來(lái)的研究又發(fā)現(xiàn),IL11在胃癌發(fā)生及進(jìn)展中較IL6發(fā)揮更重要作用,1)通過(guò)基因敲入技術(shù)構(gòu)建gp130757F/F小鼠,該轉(zhuǎn)基因小鼠的gp130分子757位點(diǎn)的酪氨酸分子被苯丙氨酸代替,導(dǎo)致其與負(fù)向調(diào)控因子SOCS3無(wú)法結(jié)合,從而引起gp130-STAT3持續(xù)性激活,在3月齡的時(shí)候自然產(chǎn)生胃竇部異型增生及胃癌,且IL11在腫瘤組織中表達(dá)升高。轉(zhuǎn)基因胃癌模型gp130757F/F小鼠與IL11RA-/-敲除小鼠雜交后,腫瘤生成可完全阻斷,但與IL6-/-敲除小鼠雜交,腫瘤大小無(wú)明顯變化,但局部浸潤(rùn)程度明顯增加,提示IL11-IL11RA信號(hào)通路在胃癌發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。2)近期的小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),IL11主要表達(dá)于感染了幽門(mén)螺桿菌的小鼠胃底粘膜層的壁細(xì)胞,給小鼠腹腔內(nèi)注射外源性IL11后,可引起胃底壁細(xì)胞及主細(xì)胞的缺失,粘膜細(xì)胞增生、化生,同時(shí)伴有胃內(nèi)PH值升高,壁細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變及離子通道蛋白(與分泌胃酸密切相關(guān))基因表達(dá)的改變,這些均提示IL11可以引起萎縮性胃炎,可能在胃癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。3)體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),外源性IL11能增強(qiáng)胃癌細(xì)胞株的侵襲能力。然而,IL11在慢性非萎縮性胃炎及胃癌癌前病變(萎縮性胃炎、上皮內(nèi)瘤變)中表達(dá)情況,胃癌組織中IL11及IL11RA的表達(dá)情況與胃癌患者總體生存率之間的關(guān)系,IL11促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移及侵襲的分子機(jī)制及信號(hào)通路,IL11及IL11RA單核苷酸多態(tài)性與胃癌易感性之間的關(guān)系,目前均未有研究報(bào)道。為此,我們擬從人體組織學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及分子流行病學(xué)上來(lái)闡述上述問(wèn)題。研究方法1.收集64例慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織標(biāo)本,采用免疫組化方法檢測(cè)IL11、IL11RA在各種組織中表達(dá)情況,并結(jié)合幽門(mén)螺桿菌感染情況(14C-UBT檢測(cè)或快速尿素酶實(shí)驗(yàn))進(jìn)行比較分析。2.收集167例手術(shù)切除的胃癌組織標(biāo)本,采用免疫組化方法檢測(cè)胃癌組織上IL11、IL11RA的表達(dá)情況,并與胃癌分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部浸潤(rùn)及總體生存時(shí)間進(jìn)行分析比較。3.免疫印跡法檢測(cè)正常胃粘膜細(xì)胞株及各種胃癌細(xì)胞株IL11RA的表達(dá)情況,篩選出穩(wěn)定表達(dá)IL11RA的胃癌細(xì)胞株。4.采用CCK-8法檢測(cè)IL11對(duì)胃癌細(xì)胞株MGC803和SGC7901增殖功能的影響。5.采用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)及Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)了解IL11對(duì)MGC803和SGC7901遷移功能的影響。Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)中下室內(nèi)分別加入STAT3抑制劑S31-201或P13K抑制劑LY294002,了解其對(duì)IL11誘導(dǎo)的遷移功能影響。6.采用Transwell細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)了解IL11對(duì)胃癌細(xì)胞株MGC803侵襲功能的影響,下室內(nèi)分別加入S31-201或LY294002,觀察其對(duì)IL11誘導(dǎo)的侵襲功能的影響。7.免疫印跡法檢測(cè)IL11刺激胃癌細(xì)胞株MGC803后各種通路蛋白STAT3, P-STAT3, ERK, P-ERK, AKT, P-AKT的表達(dá)情況。8.實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)IL11刺激胃癌細(xì)胞株MGC803 1h,6h,24h時(shí)COX2, VEGF, HIF-la的表達(dá)情況。9.免疫印跡法檢測(cè)IL11刺激胃癌細(xì)胞株MGC80312h,24h,36h,72h時(shí)ICAM-1, MMP2, MMP9, E-cadherin, Vimentin的表達(dá)情況。10.胃癌細(xì)胞株MGC803在無(wú)血清培養(yǎng)基及含IL11(100ng/ml)培養(yǎng)基中長(zhǎng)期培養(yǎng)(5天),顯微鏡下觀察并比較細(xì)胞生長(zhǎng)方式、細(xì)胞形態(tài)的變化。11.免疫熒光檢測(cè)IL11刺激胃癌細(xì)胞株MGC803后E-cadherin, Vimentin的表達(dá)情況。12.胃癌細(xì)胞株MGC803分別轉(zhuǎn)染STAT3-siRNA, STAT3-siRNA sc, AKT-siRNA, AKT-siRNAsc,再行IL11刺激,免疫印跡法了解敲除STAT3及AKT是否影響IL11對(duì)E-cadherin及Vimentin的表達(dá)調(diào)控。13.收集108例中國(guó)南方人群胃癌患者及367例正常對(duì)照人群的血標(biāo)本,進(jìn)行DNA抽提,PCR擴(kuò)增及基因測(cè)序分析(IL11 SNP位點(diǎn)：rs1126757和rs4252546；IL11RASNP位點(diǎn)：rs1061758和rs2812357),了解四個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)等位基因頻率在病例組和對(duì)照組間的分布。采用單因素和多因素logistic回歸模型分析計(jì)算比值比(OR)及其相應(yīng)的95%可信區(qū)間(CI),評(píng)估各個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。采用分層分析和多因素logistic回歸控制混雜因素對(duì)分析結(jié)果的影響。14.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法： 數(shù)據(jù)分析采用spss13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。免疫組化計(jì)數(shù)資料均采用卡方檢驗(yàn),生存率分析采用Kaplan-Meier法,生存率比較應(yīng)用log-rank檢驗(yàn)。細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)及熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)計(jì)量資料若符合方差齊性,均采用方差分析法,組間兩兩比較采用LSD法,若方差非齊性,采用Dunnetts T3檢驗(yàn)。P0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1. IL11在慢性非萎縮性胃炎及各種胃癌癌前病變組織(慢性萎縮性胃炎,低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變,高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變)上皮細(xì)胞的胞漿中表達(dá),且各組之間的表達(dá)無(wú)明顯差異(P=0.475)。IL11RA在慢性非萎縮性胃炎,慢淺萎縮性胃炎,低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變,高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變等各種胃粘膜上皮細(xì)胞的胞漿及胞膜中表達(dá),且表達(dá)量呈逐漸增加趨勢(shì)(P0.05)。IL11RA在慢性非萎縮性胃炎及慢性萎縮性胃炎之間的表達(dá)無(wú)明顯差異(P=0.073), IL11RA在低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變之間的表達(dá)無(wú)明顯差異(P=0.075),但I(xiàn)L11RA在低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中的表達(dá)量均高于慢性非萎縮性胃炎(P0.01,P0.01)和慢性淺表性胃炎(P0.01)。2. 慢性胃炎及胃癌癌前病變組織中IL11表達(dá)與幽門(mén)螺桿菌感染密切相關(guān),幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性組IL11高表達(dá)比例達(dá)66.7%,較幽門(mén)螺桿菌陰性組(37.8%)增高,兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.023)。IL11RA在幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性組高表達(dá)IL11比例為59.3%,在幽門(mén)螺桿菌陰性組IL11高表達(dá)比例為35.1%,兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.056)。3.胃癌組織中IL11表達(dá)與胃癌分化程度無(wú)相關(guān)性(P=0.264),但與胃癌的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)：IL11表達(dá)量越高,胃癌的浸潤(rùn)程度越深(P0.05),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多見(jiàn)(P0.05)。IL11RA的表達(dá)與胃癌的分化程度、局部浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)相關(guān)性(P=0.860,P=0.870,P=0.416)。4. 胃癌組織中IL11的表達(dá)與胃癌的5年生存率相關(guān)： IL11低表達(dá)組,胃癌5年生存率為66%,IL11高表達(dá)組,胃癌5年生存率為28.2%,兩者之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。胃癌組織中IL11RA的表達(dá)與胃癌的5年生存率無(wú)相關(guān)性：IL11RA低表達(dá)組,胃癌5年生存率為39.1%,IL11RA高表達(dá)組,胃癌5年生存率為47.5%,兩者之間具無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.424)。5.正常胃粘膜細(xì)胞株GES無(wú)IL11RA表達(dá)。在胃癌細(xì)胞株中,MGC803細(xì)胞IL11RA表達(dá)量最高,其次為SGC7901細(xì)胞及AGS細(xì)胞,BGC823細(xì)胞不表達(dá)IL11RA。6.MGC803及SGC7901細(xì)胞分別用10%FBS,0% FBS(無(wú)血清培養(yǎng)基)及IL11 (100ng/ml)刺激24h,48h,72h及96h。0%FBS刺激組與IL11刺激組對(duì)MGC803細(xì)胞增殖功能影響無(wú)明顯差別(P=0.77, P=0.096, P=0.849, P=0.115), 10%FBS刺激組對(duì)MGC803細(xì)胞增殖的影響明顯高于0%FBS刺激組與IL11刺激組(P0.05)。0%FBS刺激組與IL11刺激組對(duì)SGC7901細(xì)胞增殖功能影響無(wú)明顯差別(P=0.295, P=0.058, P=0.083, P=0.727),10%FBS刺激組對(duì)SGC7901細(xì)胞增殖的影響明顯高于0%FBS刺激組與IL11刺激組(P0.05)。7.MGC803細(xì)胞及SGC7901細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)中分別加用0%FBS,10%FBS及IL11刺激,實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí),細(xì)胞之間連接緊密,六孔板中間劃痕上沒(méi)有貼壁細(xì)胞,24h后,兩種細(xì)胞均開(kāi)始遷移,中間劃痕距離開(kāi)始縮小,48h后,MGC803細(xì)胞中10%FBS組和0%FBS+IL11組劃痕大部分被細(xì)胞覆蓋、修復(fù),均明顯高于0%FBS組(P=0.003, P=0.002); SGC7901細(xì)胞中10%FBS組和0%FBS+IL11組劃痕大部分也被細(xì)胞覆蓋、修復(fù),均明顯高于0%FBS組(P0.01,P0.01)。8.MGC803及SGC7901的Transwe11細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)中,分別加用10%FBS, 10%FBS+IL11 (100ng/ml),10%FBS+IL11+S31-201和 (或)10%FBS+IL11+LY294002刺激。MGC803細(xì)胞在1O%FBS+IL11組穿透膜細(xì)胞數(shù)(297±15.1個(gè)/視野)較10%FBS組(166±11.0個(gè)/視野)明顯增多,具有明顯差異(P0.05)；10%FBS+IL1+S31-201組(165±4.6個(gè)/視野)和10%FBS+IL11+LY294002組(178±8.4個(gè)/視野)穿透膜細(xì)胞數(shù)較10%FBS+IL11組明顯減少(P0.05)。SGC7901細(xì)胞在10%FBS+IL11組(336±23.0個(gè)/視野)穿透膜細(xì)胞數(shù)較10%FBS組(166±9.2個(gè)/視野)明顯增多,具有明顯差異(P0.05);10%FBS+IL11+S31-201組(157±18.9個(gè)/視野)穿透膜細(xì)胞數(shù)較10%FBS+IL11組明顯減少(P0.05)。9.MGC803細(xì)胞的Transwell細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)中,10%FBS+IL11組(110±15.9個(gè)/視野)穿透膜細(xì)胞數(shù)較10%FBS組(41±4.6個(gè)/視野)明顯增多,具有明顯差異(P0.05); 10%FBS+IL11+S31-201組(58±8.1個(gè)/視野)和10%FBS+IL11+LY294002組(60±11.1個(gè)/視野)穿透膜細(xì)胞數(shù)較10%FBS+IL11組明顯減少(P0.05)。10.IL11刺激MGC803細(xì)胞及SGC7901細(xì)胞后,STAT3迅速發(fā)生磷酸化生成P-STAT3,在5min時(shí)達(dá)到高峰,此后逐步遞減,但在1h時(shí)仍較明顯。在IL11刺激前30min加入STAT3抑制劑S31-201,能在STAT3磷酸化的高峰階段(5min)抑制STAT3的磷酸化。IL11刺激MGC803細(xì)胞株前,ERK本身已經(jīng)發(fā)生磷酸化,加入IL11刺激后,亦未能明顯增加ERK的磷酸化。IL11刺激SGC7901細(xì)胞株前,ERK發(fā)生微弱的磷酸化,加入IL11刺激后,亦未能明顯增加ERK的磷酸化。IL11刺激MGC803細(xì)胞,AKT發(fā)生磷酸化生成P-AKT,在30min時(shí)達(dá)到高峰,此后逐步遞減,在1h時(shí)P-AKT含量很低,在IL11刺激前30min加入AKT抑制劑LY294002,能在AKT磷酸化的高峰階段(30mmin)抑制AKT的磷酸化。IL11刺激SGC7901細(xì)胞株前,AKT未發(fā)生磷酸化,加入IL11刺激后,亦未能明顯增加AKT的磷酸化。11.免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),IL11刺激MGC803細(xì)胞12h,24h,36h,72h時(shí),未發(fā)現(xiàn)有ICAM-1,MMP2,MMP9表達(dá)的變化。實(shí)時(shí)熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),IL11刺激MGC803細(xì)胞1h,6h,24h時(shí)COX2, VEGF, HIF-1a的表達(dá)未見(jiàn)明顯變化(P=0.975,P=0.108,P=0.886)。12.IL11長(zhǎng)時(shí)間刺激(5天)MGC803細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長(zhǎng)較為疏松,均勻,無(wú)成團(tuán)聚集情況,部分細(xì)胞直徑拉長(zhǎng),而0%FBS刺激組細(xì)胞呈團(tuán)塊狀排列,團(tuán)內(nèi)細(xì)胞排列緊密,均勻。免疫印跡及免疫熒光均發(fā)現(xiàn),IL11刺激MGC803細(xì)胞36小時(shí)后,E-cadherin表達(dá)下調(diào),Vimentin表達(dá)上調(diào)。13.MGC803細(xì)胞先轉(zhuǎn)染AKT-siRNA,陰性對(duì)照AKT-siRNA sc, STAT3-siRNA,陰性對(duì)照STAT3-siRNA sc后,再使用100ng/ml IL11刺激36h時(shí),IL11+STAT3-siRNA及IL11+AKT-siRNA組對(duì)鈣黏蛋白的表達(dá)無(wú)影響,IL11+AKT-siRNA組對(duì)波形蛋白的表達(dá)無(wú)影響,IL11+STAT3-siRNA組上調(diào)波形蛋白的表達(dá)較IL11+STAT3-siRNA sc組明顯減低。14. rs1126757 A/G等位基因頻率在胃癌組是GG (8.3%), AG (37%)和AA(54.6%),在對(duì)照組是GG (8.7%), AG (33%)和AA(58.3%),兩組基因分別未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.734)。rs4252546 A/G等位基因頻率在胃癌組是AA(9.3%),AG(37.0%)和GG(53.7%),在對(duì)照組是AA (7.1%), AG (33.2%)和GG(59.7%),兩組基因分別未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.500)。rs1061758 A/G等位基因頻率在胃癌組是AA (22.2%), AG (53.7%)和GG(24.1%),在對(duì)照組是AA (24.9%), AG (49.6%)和GG(25.5%),兩組基因分別未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.742)。rs2812357 C/T等位基因頻率在胃癌組是CC (19.4%), CT(50.9%)和TT(29.6%),在對(duì)照組是CC(16.7%), CT(60.3%)和TT(23.0%),兩組基因分別未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.212)。運(yùn)用單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),rs1126757A/G顯性模型OR=0.985,95%CI 0.454-2.139, rs4252546 A/G顯性模型OR=1.330,95%CI 0.620-2.854, rs1061758 A/G顯性模型OR=0.860,95%CI 0.516-1.435, rs2812357 C/T顯性模型OR=1.232,95%CI 0.757-2.005。通過(guò)對(duì)年齡、性別、煙酒史等因素的調(diào)節(jié),運(yùn)用多因素Logistic回歸分析也未能發(fā)現(xiàn)這四個(gè)SNP與胃癌有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。分層分析發(fā)現(xiàn),與野生基因型相比,4個(gè)SNP位點(diǎn)中變異基因與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)在年齡、吸煙、飲酒等不同亞組中未見(jiàn)顯著性差異。rs1061758位點(diǎn)A→G突變?cè)谂曰颊咧锌赡転楸Ｗo(hù)因素(OR=0.102,95%CI:0.012-0.895)。結(jié)論1. IL11RA可能在萎縮性胃炎-上皮內(nèi)瘤變的胃癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。2. 幽門(mén)螺桿菌感染可能會(huì)上調(diào)慢性胃炎及癌前病變胃粘膜組織中IL11的表達(dá),參與促進(jìn)胃癌的發(fā)生。3. 胃癌組織中IL11的表達(dá)可作為判斷患者預(yù)后的指標(biāo)。4.IL11可通過(guò)STAT3信號(hào)通路及P13K信號(hào)通路參與促進(jìn)胃癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換,促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲及遷移。5.IL11基因上SNP位點(diǎn)rs1126757和rs4252546與胃癌患者整體的易感性無(wú)相關(guān)性。IL11RA基因上SNP位點(diǎn)rs1061758和rs2812357與胃癌患者整體的易感性無(wú)相關(guān)性,但在女性患者中rs1061758位點(diǎn)A→G突變可能為保護(hù)因素。
【關(guān)鍵詞】：IL11 IL11RA 腫瘤侵襲及遷移 STAT3 單核苷酸多態(tài)性 胃癌易感性
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.2
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-24
• 第一章 IL11及IL11RA在慢性胃炎,胃癌癌前病變及胃癌組織中的表達(dá)24-45
• 引言24-25
• 材料和方法25-28
• 結(jié)果28-35
• 討論35-39
• 參考文獻(xiàn)39-45
• 第二章 IL11促進(jìn)胃癌遷移及侵襲的信號(hào)分子機(jī)制45-95
• 引言45
• 材料和方法45-60
• 結(jié)果60-79
• 討論79-86
• 參考文獻(xiàn)86-95
• 第三章 IL11及IL11RA基因單核苷酸多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)性研究95-119
• 引言95-96
• 材料和方法96-101
• 結(jié)果101-112
• 討論112-115
• 參考文獻(xiàn)115-119
• 綜述119-138
• 參考文獻(xiàn)129-138
• 中英文縮略詞對(duì)照表138-139
• 攻讀學(xué)位期間成果139-140
• 致謝140-142
• 附件142

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本文編號(hào)：711855