本文關(guān)鍵詞：免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性HBV感染患者中的表達及臨床意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分：免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性乙型肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌患者中的表達規(guī)律研究研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染是我國病毒性肝炎的主要原因。HBV急性感染后,約90%成年感染者具有自限性,通過自身免疫可以清除；若機體免疫功能不全,乙肝病毒高度復(fù)制以及對感染肝細(xì)胞呈現(xiàn)免疫耐受狀態(tài),可發(fā)展為慢性肝炎。慢性乙型肝炎若不加以有效控制,反復(fù)炎癥可導(dǎo)致肝臟纖維化,進而發(fā)展為肝硬化(Liver cirrhosis, LC)口肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)等嚴(yán)重并發(fā)癥,危害我國人民生命健康。慢性乙型肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌是慢性HBV感染進程中的“三部曲”,也是我國病毒性肝炎防治領(lǐng)域的重要疾病。通常認(rèn)為,宿主免疫因素是影響HBV感染轉(zhuǎn)歸的決定因素,免疫功能紊亂在慢性HBV感染患者的疾病進展中發(fā)揮重要作用。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2 (Tumor necrosis factor-a induced protein 8 like 2,TIPE2)是美國賓夕法尼亞大學(xué)陳有海教授2008年在小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎動物模型中發(fā)現(xiàn)的一個重要免疫負(fù)調(diào)控分子,是體內(nèi)維持免疫動態(tài)平衡的必須蛋白之一。TIPE2基因可有效控制炎癥反應(yīng),TIPE2基因敲除小鼠在8周齡時就表現(xiàn)出多器官自身免疫病癥狀,體內(nèi)持續(xù)存在高濃度的多種炎癥介質(zhì)(IL-1,IL-6,IL-10,IL-12,IFN-γ,TNF-a等);TIPE2基因敲除的小鼠巨噬細(xì)胞對Toll樣受體介導(dǎo)的刺激表現(xiàn)出持續(xù)強烈的應(yīng)答,產(chǎn)生多種顯著高于正常水平的炎癥因子；向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)入TIPE2基因,使之高表達,則可抑制Toll樣受體介導(dǎo)的反應(yīng)。TIPE2基因還可負(fù)調(diào)控NF-κB和AP-1信號通路,調(diào)控CD8+T和CD4+T淋巴細(xì)胞的活化和多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析提示在TIPE2蛋白結(jié)構(gòu)中,其死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(Dead Effort Domain, DED)與傳統(tǒng)的DED結(jié)構(gòu)域呈鏡像關(guān)系,這種獨特結(jié)構(gòu)預(yù)示TIPE2可能還具有目前未知的免疫自穩(wěn)機制。目前,TIPE2在免疫自穩(wěn)、免疫性疾病及炎癥介質(zhì)反應(yīng)等病理過程中的作用和意義逐漸明了。在HBV感染方面,有學(xué)者利用TIPE2基因敲除小鼠,構(gòu)建了HBV感染模型,初步發(fā)現(xiàn)TIPE2基因可能參與人和小鼠中乙型肝炎的發(fā)病機制。我們在早期研究中,采用實時熒光定量RT-PCR技術(shù),檢測了慢性乙型肝炎患者和慢加急性肝衰竭患者外周血TIPE2 mRNA的表達水平,發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者TIPE2基因比健康對照組患者明顯升高,而在慢加急性肝衰竭患者TIPE2 mRNA的上調(diào)較為明顯,提示TIPE2參與乙型肝炎的免疫發(fā)病機制。然而,也有少量研究提示TIPE2mRNA在慢性乙型肝炎中的表達比健康對照組下降。造成這種分歧的原因,考慮與臨床樣本的選擇和樣本量大小等因素有關(guān),部分免疫反應(yīng)低下患者可表現(xiàn)為TIPE2表達的下降,而部分過強免疫反應(yīng)的患者也可表現(xiàn)為TIPE2的反饋性增加。此外,我們還不清楚TIPE2 mRNA在肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中的表達情況,國內(nèi)外尚未見有關(guān)報道。因此,TIPE2在慢性HBV感染進程中的表達規(guī)律及臨床意義,仍需進一步闡明。研究目的探討慢性乙型肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌患者外周單個核細(xì)胞中TIPE2mRNA的表達規(guī)律,以及其TIPE2 mRNA與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。研究方法本研究采用橫斷面研究設(shè)計,采用隨機的方法納入慢性HBV感染患者193例,其中慢性乙型肝炎患者97例,肝硬化患者55例,肝細(xì)胞癌患者41例,均為2013年12月至2014年5月間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝病科住院或門診患者。此外,選擇14例成年健康志愿者作為正常對照。應(yīng)用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Real-time Polymerase Chain Reaction, RT-PCR)方法檢測所有患者及健康對照外周血單個核細(xì)胞(Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs)中TIPE2 mRNA表達水平。研究結(jié)果1.慢性乙型肝炎患者和肝硬化患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平明顯高于健康對照組(均P0.05)。與肝硬化患者相比,慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞T IPE2 mRN A表達水平無明顯差異(P0.05)。肝細(xì)胞癌患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 ml NA表達水平明顯低于健康對照組(P0.01)。2.在慢性乙型肝炎患者,HBVDNA陽性患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平明顯高于HBVDNA陰性患者(P0.05)。Spearman秩和相關(guān)分析結(jié)果表明,慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA表達水平與血清ALT水平、血清AST水平和血清PTA水平均呈明顯正相關(guān)(r=0.262,P0.05；r=0.292,P0.05；r=0.207,P0.05),而年齡、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、乙肝病毒載量與TIPE2 mRNA表達水平無明顯相關(guān)(均P0.05)。3.在乙肝肝硬化患者,代償期患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平明顯低于失代償期患者(P0.05),腹水陽性患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2mRNA表達水平明顯高于腹水陰性患者(P0.05)。肝硬化患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA表達水平與膽紅素和MELD積分呈明顯正相關(guān)(r=0.288,P0.05；r=0.366,P0.01)。4.在肝細(xì)胞癌患者,外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA的表達水平與是否有血管浸潤、腫瘤大小以及TNM分期有顯著相關(guān)性,且與AFP呈明顯負(fù)相關(guān)(r=0.312,P0.05)。結(jié)論慢性乙型肝炎患者和肝硬化患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平比健康對照組明顯升高,而肝細(xì)胞癌患者TIPE2 mRNA表達水平比健康對照組明顯降低。TIPE2 mRNA表達與慢性乙型肝炎患者肝臟損傷、肝硬化病情輕重明顯相關(guān),而與肝細(xì)胞癌的腫瘤分期也密切相關(guān)。這些結(jié)果表明,TIPE2基因參與慢性HBV感染的不同進程,在不同的疾病狀態(tài)可能具有不同的生物學(xué)作用。第二部分：免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性乙型肝炎臨床免疫分期中的表達研究研究背景乙型肝炎病毒感染嚴(yán)重威脅人類健康,據(jù)估計全世界大約有3.5-4.0億人為慢性HBV攜帶者。HBV急性感染后,若機體免疫功能不全,可發(fā)展為慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)。慢性乙型肝炎的自然病史是一個動態(tài)過程,根據(jù)宿主免疫反應(yīng)的不同可將慢性乙型肝炎的自然史分為四個階段：(1)免疫耐受(Immune tolerant, I T)期：特征是HBeAg陽性、HBV高水平復(fù)制、血清轉(zhuǎn)氨酶正�；虻退�、輕微或無肝臟炎癥壞死,無或緩慢的肝纖維化進展；(2)免疫清除(Immune clearance, IC)期：特征是HBeAg陽性、與免疫耐受期比較相對較低水平的病毒復(fù)制、血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高或處于波動、中或重度肝臟炎癥壞死；(3)低復(fù)制(Low or no-repliicative, LR)期：特征是HBeAg陰性、血清HBVDNA水平非常低或檢測不到、血清轉(zhuǎn)氨酶正常；(4)再活動期：特征是HBeAg陰性、HBV DNA轉(zhuǎn)氨酶水平周期性波動和活動性肝炎,再活動期主要表現(xiàn)為HBeAg陰性狀態(tài)下的肝臟炎癥,也被稱為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎(HBeAg Negative Hepatitis, ENH)。免疫耐受期和低復(fù)制期為相對穩(wěn)定的狀態(tài),一般不需要進行抗病毒治療。而免疫清除期和再活動期為免疫激活狀態(tài),此時機體免疫系統(tǒng)啟動清除病毒過程,肝臟反復(fù)炎癥,需要進行抗病毒治療。然而,目前對于機體清除病毒的機制亦不十分清楚,主要認(rèn)為與細(xì)胞免疫病理損傷有關(guān),機體免疫功能紊亂可導(dǎo)致HBV不能有效清除。因此,正確了解慢性乙型肝炎自然病史發(fā)展過程中的免疫功能和機制對徹底清除病毒至關(guān)重要。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2(Tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2, TIPE2)是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型的免疫負(fù)調(diào)控分子,具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用,對維持機體免疫系統(tǒng)的自我穩(wěn)定具有重要的調(diào)節(jié)作用。近年來的研究逐漸表明,TIPE2的表達與慢性乙型肝炎的發(fā)病具有一定的關(guān)系,但其具體機制仍不明確。我們在研究中發(fā)現(xiàn),慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平比健康對照組較高,但也有部分研究報道了相反的結(jié)果。究其原因,在納入慢性乙型病毒性肝炎患者時,并沒有對慢性乙型肝炎患者的免疫分期進行有效區(qū)分,而不同免疫狀態(tài)存在免疫反應(yīng)的巨大差別,存在較大的選擇偏倚。此外,樣本量較小也是一重要影響因素。鑒于此,我們在早期研究工作基礎(chǔ)上,進一步擴大慢性乙型肝炎患者的樣本量,區(qū)分為不同的臨床免疫階段,分析慢性乙型肝炎患者不同免疫階段TIPE2及其相關(guān)炎癥因子的動態(tài)表達規(guī)律,進一步揭示慢性乙型肝炎的免疫機制。研究目的1.探討慢性乙型肝炎不同臨床免疫分期患者外周血單個核細(xì)胞內(nèi)TIPE2及其相關(guān)炎癥因子包括白介素(Interleukin,IL)-6、IL-10、干擾素(Interferon, IFN)-γ和腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF)-a基因表達水平的變化規(guī)律。2.探討在慢性乙型肝炎患者肝組織中TIPE2蛋白的表達情況。研究方法本研究采用回顧性方法共納入205例慢性乙型肝炎患者,包括免疫耐受期患者40例,免疫清除期患者100例,低復(fù)制期患者28例和再活動期患者37例,15例健康志愿者作為正常對照。我們采用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Real-time Polymerase Chain Reaction, RT-PCR)方法檢測慢性乙型肝炎患者和健康對照組外周血單個核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)中 TIPE2、IL-6、IL-10、IFN-y和TNF-a基因表達水平。另外,我們還收集了25例行經(jīng)皮肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者及5例健康肝移植供者的肝組織標(biāo)本,采用免疫組織化學(xué)方法檢測TIPE2在肝組織內(nèi)的表達情況。研究結(jié)果1.慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平比健康對照組明顯升高(p0.05),IL-6、IL-10和TNF-amRNA表達水平較健康對照者明顯升高,而IFN-ymRNA水平與健康對照組無明顯差異(P0.05)。2.免疫清除期患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平明顯高于再活動期患者(P0.05),低復(fù)制期患者TIPE2 mRNA表達水平明顯高于免疫耐受期患者(P0.05)。再活動期患者TIPE2 mRNA表達水平與免疫清除期患者相比,無顯著性差異(P0.05),低復(fù)制期患者TIPE2 mRNA表達水平和免疫耐受期組相比較無明顯差異(P0.05)。3.免疫清除期患者外周血單個核細(xì)胞IL-10 mRNA表達水平明顯高于低復(fù)制期患者(P0.05),免疫清除期患者IL-10 mRNA表達水平與免疫耐受期患者相比較明顯升高(P0.05)。同時,免疫耐受期患者外周血單個核細(xì)胞IL-10mRNA表達水平明顯低于再活動期患者(P0.05)。Kruskal-Wallis分析提示外周血單個核細(xì)胞IL-6、TNF-α和IFN-γmRNA表達水平在慢性乙型肝炎不同臨床免疫分期中無明顯差別。4.外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平區(qū)分免疫耐受期和免疫清除期的受試者工作特征曲線下面積(AUROC)為0.765(95%可信區(qū)間為0.686-0.832,P0.001),當(dāng)選擇T IPE2 mRNA最佳截斷值為2.02時,診斷敏感性為66%,特異性為87.5%；外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達水平區(qū)分再活動期組和從低復(fù)制期的AUROC為0.751(95%可信區(qū)間為0.628-0.850,P0.001),當(dāng)選擇TIPE2 mRNA最佳截斷值為1.59時,診斷敏感性為89.19%,特異性為67.86%。5.免疫組織化學(xué)分析提示慢性乙型肝炎患者肝組織中TIPE2蛋白主要表達于肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中,TIPE2蛋白表達隨著肝組織炎癥分級和肝纖維化分期加重而增加。6. Spearman秩和相關(guān)分析結(jié)果表明,慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA表達水平與血清ALT水平、血清AST水平和血清PTA水平均呈明顯正相關(guān)(r=0.300,P0.001；r=0.283,P0.001；r=0.218,P=0.002),與IL-6、TNF-αIFN-γ,呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.163,P0.001；r=-0.159,P=0.023；r=-0.183,P=0.009)。慢性乙型肝炎患者TIPE2 mRNA表達水平與IL-10呈明顯正相關(guān)(r=O.147,P=0.036)。結(jié)論慢性乙型肝炎免疫清除期和再活動期患者患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2mRNA水平明顯升高,TIPE2 mRNA表達水平與疾病免疫分期和炎癥程度密切相關(guān)。TIPE2蛋白主要在肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)表達,與肝組織炎癥程度和纖維化分期密切相關(guān)。綜上所述,TIPE2在慢性乙型肝炎患者的自然病史中發(fā)揮重要作用。第三部分：外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA作為分子標(biāo)志物評估慢加急性乙型肝炎肝衰竭預(yù)后的診斷價值研究研究背景慢加急性乙型肝炎肝衰竭(Acute-on-Chronic Hepatitis B Liver Failure, ACHBLF)是在慢性乙型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償,主要表現(xiàn)為凝血功能障礙和高膽紅素血癥,常伴有肝性腦病和腹水等并發(fā)癥。慢加急性乙型肝炎肝衰竭是我國肝衰竭的最常見類型,該病病程兇險,死亡率高,臨床預(yù)后極差。目前臨床上缺乏有效、特異性治療手段,肝移植是治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭的最有效治療。但由于肝臟供體的限制,肝移植并不能普及,僅僅能夠一小部分患者生命。建立有效和特異的肝衰竭預(yù)后評估系統(tǒng)對于降低肝衰竭的死亡率具有重要意義。目前,國內(nèi)外有20多種肝衰竭的預(yù)后評估體系,終末期肝病積分(Model for end-stage liver diseases, MELD)是目前最常用的肝衰竭預(yù)后評估系統(tǒng)。但由于國內(nèi)外疾病譜的差異,這些評估系統(tǒng)多建立在酒精或藥物導(dǎo)致的肝衰竭基礎(chǔ)之上,而對于乙型肝炎所導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭預(yù)后評估的診斷價值則不甚理想。因此,建立符合我國國情的、乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的預(yù)后評估體系具有重要的現(xiàn)實意義。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2 (Tumor necrosis factor-a-induced protein 8-like 2, TIPE2)是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型的免疫負(fù)調(diào)控分子,可負(fù)性調(diào)節(jié)Toll樣受體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和T細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。我們前期的研究表明慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者外周血單個細(xì)胞中TIPE2 mRNA的表達與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),小樣本臨床觀察也發(fā)現(xiàn)外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA在肝衰竭死亡組和生存組間存在明顯差異,這些結(jié)果提示了TIPE2 mRNA作為分子標(biāo)志物用于肝衰竭預(yù)后的可能性。因此,我們利用慢加急性乙型肝炎肝衰竭前瞻性研究隊列,根據(jù)時間序列分為模型組和驗證組,評估外周血單個核細(xì)胞TIPE2mRNA作為分子標(biāo)志物評估慢加急性肝衰竭臨床預(yù)后的診斷價值。研究目的1.進一步探討慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA的表達規(guī)律,以及TIPE2 mRNA與慢加急性乙型肝炎肝衰竭病情嚴(yán)重程度關(guān)系；2.評估外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA作為分子標(biāo)志物評估慢加急性肝衰竭臨床預(yù)后的診斷價值研究方法本研究采用前瞻性研究方法共納入171例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者,為2009年3月至2014年12月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝病科住院患者。根據(jù)時間序列不同,將171例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者分為兩組：2009年3月至2013年5月就診的108例患者作為模型組；2013年6月至2014年12月就診的63例患者作為驗證組。本研究還納入22例健康對照和42例慢性乙型肝炎患者作為臨床對照。我們首先通過密度梯度離心法提取研究對象外周血單個核細(xì)胞,Trizol提取總RNA,采用RT-PCR法檢測外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRN A的表達水平。首先采用單因素分析確定臨床指標(biāo)與肝衰竭預(yù)后的相關(guān)關(guān)系,取單因素分析P值具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床指標(biāo)納入多因素COX比例風(fēng)險模型,用于鑒定影響慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者臨床預(yù)后的獨立危險因素。采用受試者工作特征曲線評估模型組和驗證組外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA和MELD積分預(yù)測慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后的診斷價值。研究結(jié)果1.我們對ACHBLF患者進行了6個月的隨訪,由于在隨訪的4個月到6個月期間無患者死亡,因此我們采用3個月生存率評價慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后。慢加急性肝衰竭患者3個月死亡率為62%,常見并發(fā)癥肝硬化、肝性腦病、腹水和自發(fā)性腹膜炎各占為59例(54.6%),39例(36.1%),50例(46.3%)和40例(37%)。2.模型組慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者TIPE2 mRNA表達水平明顯高于慢性乙型肝炎患者(P0.001)和健康對照組(P0.001)。在慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中,死亡組外周血單個核細(xì)胞TIPE2mRNA表達水平明顯高于存活組患者(P0.001)。Spearman秩和相關(guān)分析結(jié)果表明,TIPE2 mRNA表達水平與MELD積分、HBsAg呈明顯正相關(guān)(r=0.544,P0.001：r=0.229,P0.05)；與PLT呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.262,P0.05)。3.單因素COX比例風(fēng)險模型分析結(jié)果提示,白蛋白(HR=0.948,95% CI：0.906-0.993,P0.05),白細(xì)胞(HR=1.045,95% CI：1.015-1.076,P=0.003),肝硬化(HR=1.977,95%CI：1.199-3.263,P=0.008),自發(fā)性腹膜炎(HR=3.052,95%CI：1.875-4.967,P0.001),腹水(HR=1.855,95%CI:1.141-3.017,P0.05),肝性腦病(HR=3.353,95%CI:2.062-5.453, P 0.001), MELD積分(HR= 1.093,95%CI:1.052-1.136,P0.001)和TIPE2 mRNA (HR= 1.202,95% CI:1.140-1.267,P0.001)是影響患者預(yù)后的重要因素。4.多因素COX比例風(fēng)險模型分析提示白細(xì)胞(HR=1.058,95%CI:1.023-1.095, P=0.001)、自發(fā)性腹膜炎(HR=2.541,95%CI:1.378-4.686,P=0.003),肝性腦病(HR=1.848,95%CI:1.028-3.321, P=0.040), MELD積分(1.062,95%C1: 1.009-1.118, P=0.021),和TIPE2 mRNA (HR= 1.081,95% CI:1.009-1.159,P=0.027)是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。5. TIPE2 mRNA預(yù)測ACHBLF患者3個月死亡率預(yù)后的受試者工作特征曲線下面積(Aera under receiver operatingcharacteristic curve,AUROC)為0.849(SE0.0360,95% CI 0.767-0.911)明顯優(yōu)于MELD積分0.722(SE 0.0484,95% CI 0.6280.804,P0.005)。當(dāng)TIPE2 mRNA選用預(yù)測慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后的最佳診斷截點6.54時,診斷靈敏性74.63%,特異性90.24%,陽性預(yù)測值92.5%,陰性預(yù)測值67.3%。當(dāng)MELD積分選用最佳診斷截點24.64時,診斷靈敏性71.64%,特異性68.29%,陽性預(yù)測值78.7%,陰性預(yù)測值59.6%。6.模型組中TIPE2 mRNA和MELD積分聯(lián)合的AUROC為0.853(SE 0.0357,95%CI：0.772-0.914),明顯優(yōu)于MELD積分。驗證組中TIPE2和MELD積分聯(lián)合的AUROC為0.909(SE 0.0375,95% CI 0.810-0.967)明顯優(yōu)于MELD積分(P=0.0004)。結(jié)論外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA可作為分子標(biāo)志物用于診斷慢加急性乙型肝炎肝衰竭預(yù)后,比MELD積分具有更高的診斷準(zhǔn)確率,TIPE2還可有效地提高MELD積分單獨預(yù)測慢加急性肝衰竭預(yù)后的診斷價值。
【關(guān)鍵詞】：慢性乙型肝炎 肝硬化 肝細(xì)胞癌 腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2 肝臟炎癥 腫瘤TNM分期 腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2 免疫分期 慢性乙型肝炎 白細(xì)胞介素-10 白細(xì)胞介素-6 慢加急性乙型肝炎肝衰竭 腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2 終末期肝病模型積分 受試者工作特性曲線 COX比例風(fēng)險模型
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 中文摘要8-17
• 英文摘要17-26
• 符號說明26-27
• 第一部分：免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性乙型肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌患者中的表達規(guī)律研究27-48
• 前言27-29
• 材料與方法29-34
• 實驗結(jié)果34-36
• 討論36-38
• 結(jié)論38-39
• 附圖表39-45
• 參考文獻45-48
• 第二部分：免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性乙型肝炎臨床免疫分期中的表達研究48-74
• 前言48-50
• 材料與方法50-57
• 實驗結(jié)果57-60
• 討論60-62
• 結(jié)論62-63
• 附圖表63-71
• 參考文獻71-74
• 第三部分：外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA作為分子標(biāo)志物評估慢加急性乙型肝炎肝衰竭預(yù)后的診斷價值研究74-100
• 前言74-76
• 材料與方法76-81
• 實驗結(jié)果81-85
• 討論85-87
• 結(jié)論87-88
• 附圖表88-97
• 參考文獻97-100
• 致謝100-101
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄101-103
• 英文文章103-157
• 第一部分103-129
• 第二部分129-157
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表157

【共引文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 耿華;呂吉云;張紀(jì)元;陳黎明;呂颯;王福生;;慢加急性肝衰竭患者CD3~+ T淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值的臨床意義[J];傳染病信息;2011年04期

2 鄭盛;楊晉輝;;慢加急性肝衰竭發(fā)病機制研究進展[J];中國肝臟病雜志(電子版);2012年03期

3 王琳;趙春楠;祁松楠;彭群新;史進方;顧國浩;;HBV慢性感染患者外周血CD8~+ T細(xì)胞程序性死亡受體-1和黏蛋白結(jié)構(gòu)域-3的表達及意義[J];廣東醫(yī)學(xué);2014年07期

4 萬和荷;劉麗麗;侯勇;張國梁;;PD-1/PD-L1信號通路與慢性乙型肝炎[J];實用肝臟病雜志;2014年06期

5 Kenneth SH Chok;See Ching Chan;James YY Fung;Tan To Cheung;Albert CY Chan;Sheung Tat Fan;Chung Mau Lo;;Survival outcomes of right-lobe living donor liver transplantation for patients with high Model for End-stage Liver Disease scores[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2013年03期

6 Xin-Yu Liu;Feng Peng;Ya-Jie Pan;Jun Chen;;Advanced therapeutic strategies for HBV-related acute-on-chronic liver failure[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2015年04期

7 林芳;馮霞;閆惠平;張國元;;慢性乙型肝炎患者抗病毒治療前后HBeAg特異性T細(xì)胞應(yīng)答特征研究[J];免疫學(xué)雜志;2014年04期

8 王耀輝;王明麗;陳九格;張晶;馬遠方;;靶向TIPE2基因的shRNA慢病毒載體構(gòu)建及病毒包裝[J];河南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2014年02期

9 楊志欣;陳春波;雷宇;任紅;石統(tǒng)東;;Tim-3、PD-1和CD28表達與慢性乙肝患者肝臟iNKT細(xì)胞功能的關(guān)系[J];免疫學(xué)雜志;2014年08期

10 潘曉燕;程平;陳文強;;新型免疫分子TIPE2對肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲的影響[J];免疫學(xué)雜志;2015年01期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 王貴強;;慢性HBV感染免疫耐受發(fā)生機制研究進展[A];第二屆全國病毒性肝炎慢性化重癥化基礎(chǔ)與臨床研究進展學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

2 謝青;莊焱;;乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的新進展[A];第二屆全國病毒性肝炎慢性化重癥化基礎(chǔ)與臨床研究進展學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 唐宗生;CD28家族受體對慢性HBV感染的影響及其機制的研究[D];華中科技大學(xué);2013年

2 阿瑪杜（AMADOU Ibrahim Halilou）;慢性HBV感染不同時期調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例變化[D];華中科技大學(xué);2013年

3 王俊帥;核苷（酸）類似物治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝功能衰竭的臨床研究[D];華中科技大學(xué);2013年

4 施毓;慢性HBV感染進程中Tim-3分子對CD8~+T細(xì)胞及單核細(xì)胞功能的不同調(diào)節(jié)作用[D];浙江大學(xué);2013年

5 曹雪蕾;免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在肝細(xì)胞肝癌中的作用及其機制[D];山東大學(xué);2014年

6 王麗媛;BATF和TIPE2在慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中的表達及意義[D];山東大學(xué);2014年

7 王俊帥;核苷（酸）類似物治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝功能衰竭的臨床研究[D];華中科技大學(xué);2013年

8 唐宗生;CD28家族受體對慢性HBV感染的影響及其機制的研究[D];華中科技大學(xué);2013年

9 婁運偉;TNFAIP8和TIPE2蛋白在結(jié)腸炎中的作用及機制研究[D];山東大學(xué);2014年

10 張真瑜;TIPE1在肝細(xì)胞肝癌中的作用及機制研究[D];山東大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 申川;CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的發(fā)病中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

2 徐秋仙;非生物型人工肝對乙型肝炎肝衰竭的臨床價值評價[D];華中科技大學(xué);2013年

3 陳艷玲;慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者應(yīng)用不同抗病毒藥物治療后的臨床療效觀察[D];鄭州大學(xué);2014年

4 金瑞瑞;中西醫(yī)結(jié)合治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭臨床研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2014年

  本文關(guān)鍵詞：免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性HBV感染患者中的表達及臨床意義，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：445210