本文關鍵詞：基于ψ調整的含單個分類協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計新方法，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：在多中心臨床試驗中,調整中心效應的統(tǒng)計分析已經(jīng)成為美國食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMEA)和我國食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)等權威機構發(fā)布的相關統(tǒng)計分析指導原則中明確提出的要求,無論中心效應是否確實存在,對中心效應的考慮都是有必要的。對于以率為結局變量的指標,除采用假設檢驗的方法對不同干預間有無差異進行推斷外,還常用置信區(qū)間的方法估計不同干預之間的差異大小,特別是對于目前在臨床試驗中經(jīng)常采用的非劣效設計,通過計算率差的置信區(qū)間來驗證非劣效成立是最基本的方法之一。對于多中心臨床試驗,率差的置信區(qū)間需考慮中心效應的調整,否則可能得出潛在的誤導性結論。所以,統(tǒng)計分析時應提供經(jīng)中心效應調整的置信區(qū)間,與未經(jīng)中心效應調整的置信區(qū)間一并作為評價依據(jù)。然而,由于現(xiàn)有估計方法尚未得到普遍認可,故在數(shù)據(jù)處理實踐中如何針對二分類反應變量進行中心效應調整的置信區(qū)間估計鮮有應用,也缺少指南或指導原則的明確指引,導致當率差作為主要評價指標時考慮中心效應的非劣性驗證有一定困難。解決這一方法學問題顯然對臨床試驗應用領域具有重要價值。目前,經(jīng)中心效應調整的率差置信區(qū)間估計方法主要有以下四種：最小風險權重法：該法由Mehrotral Railkar (2000)提出,綜合考慮了CMH和逆方差權重的賦權思想,通過各中心權重w控制率差的誤差與率差的方差之和為最小進行賦權。由于該方法計算的方差較小,所以在不做校正的情況下覆蓋率較低。Newcombe法：Yan Su(2010)提出了基于逆方差的加權方式,并利用單樣本率的分層Wilson置信區(qū)間構建了率差的分層Newcombe置信區(qū)間,但該方法計算復雜,且覆蓋率會隨中心數(shù)量增加有所下降。Logistic回歸法：Ge Durham等(2011)提出了基于logistic回歸的率差置信區(qū)間估計方法,基本思路是利用logistic回歸方法納入中心協(xié)變量,并用Delta法近似求得總體率差及其方差的估計,從而用于構建中心效應調整后的置信區(qū)間。由于Delta法基于大樣本近似,使得logistic回歸方法得到的置信區(qū)間在中、小樣本量水平上的覆蓋率偏低。Klingenberg法：Klingenberg (2014)在Greenland等人的基礎上,提出了基于CMH權重的置信區(qū)間估計方法,其思想是將校正后的CMH加權率差作為置信區(qū)間的中點值(midpoint),并利用Greenland Robins提出的后經(jīng)Sato等改進的CMH方差估計方法,計算邊際誤差(margin of error, ME),最后構建形式為δMid±ME的置信區(qū)間。該置信區(qū)間的覆蓋率較好,但對率差的估計存在偏性�；谝陨戏椒ù嬖诘牟蛔�,我們需要一個計算簡便、受樣本量影響較小,保證置信區(qū)間覆蓋率、且具有較小的率差估計誤差的新方法。在本人開展本課題研究過程中,Klingenberg法的論文見諸發(fā)表,故本研究也將最新的Klingenberg法列為比較對象。研究目的：本研究擬建立一種新的含單個分類協(xié)變量(即中心效應)的率差置信區(qū)間估計方法,為多中心臨床試驗評價提供簡便有效的分析手段。方法：首先經(jīng)理論推導提出含單個分類協(xié)變量(即中心效應)的率差的區(qū)間估計方法；然后通過模擬研究與已有方法進行對比,驗證其優(yōu)勢與不足；最后進行實例驗證。(1) 理論推導：基于ψ調整的含單個分類協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計方法(簡稱ψ法)的基本思路是：以中心內兩組率之和與各中心合并后的兩組率之和的比值構建各中心率差的調整系數(shù)ψi,利用CMH加權估計總體率差及其方差,最后采用Wald方法構建置信區(qū)間。調整系數(shù)ψ的定義見下式,式中pi1,pi2分別為第i中心第1組和第2組的樣本率,p1,p2分別為各中心合并后第1組和第2組的率的估計值。對總體率差的估計為θ=∑wiφi(pi1-pi2)式中,wi為第i中心的CMH權重。對總體方差的估計為V(θ)=π1(1-π1)/n1+π2(1-π2)/n2 π1=(∑wipi1+∑wipi2+θ)/2,π2=(∑wipi1+∑wipi2-θ)/2根據(jù)中心極限定理,最后獲得基于ψ調整的含單個分類協(xié)變量的率差的置信區(qū)間估計為θ±z1-a/2(?)(2) 模擬研究：多中心臨床試驗率差數(shù)據(jù)的構造：利用R軟件(R 3.1.264位)的rbinom()函數(shù),分別構造兩個獨立的二項分布,生成k個中心第1組的例數(shù)向量ni1和陽性反應數(shù)向量xi1以及第2組的例數(shù)向量ni2和陽性反應數(shù)向量xi2,由這4個向量數(shù)據(jù)構成一個多中心試驗的模擬樣本。參數(shù)設置：考慮中心數(shù)、樣本量及總體率3個參數(shù),在生成樣本數(shù)據(jù)過程中,對中心數(shù)、每中心樣本量及總體率3個參數(shù)進行控制,樣本量取9個水平,7個(8中心×12例、12中心×12例、16中心×12例、8中心×24例、8中心×36例、15中心×36例、50中心×24例)為中心間樣本量一致,2個(6中心共50、12中心共282)為中心間不同,中心內組間例數(shù)及合并后各組例數(shù)均設為一致；第1組與第2組的總體率分別設置為0.05-0.95與0.08-0.98,每0.1一個間隔合計100種組合。評價標準：對各方法的優(yōu)劣評價主要依據(jù)以下兩個準則：a) 率差的估計誤差(θ-θ)2,以誤差小者為優(yōu)；b) 覆蓋率更接近名義置信水平者為優(yōu)。(3) 實例驗證：從作者曾參與的臨床試驗項目中選擇有代表性的研究共7組數(shù)據(jù),中心數(shù)由3至14不等,每個試驗總的樣本量由68例至438例不等,試驗中各干預的終點指標(有效率、顯效率、治愈率等等)率值覆蓋了0-1的所有區(qū)間。所有研究的率差及置信區(qū)間,均給出采用合并Wald置信區(qū)間、Newcombe法、最小風險權重法、Klingenberg法、logistic回歸及ψ法的估計結果,便于對比。結果：(1)模擬研究結果率差的估計誤差：與現(xiàn)有其它五種方法比較,即合并Wald置信區(qū)間法,Newcombe法,最小風險權重法,logistic回歸法和Klingenberg法,兩總體率在0.5至0.9區(qū)間時,在較小樣本情況下,即每組樣本量分別為25、48和72例時,ψ法對率差估計的誤差與Klingenberg法相近,平均的誤差水平分別為0.013、0.0069和0.0046,但比其它已有方法�。辉诳傮w率差接近0或1時,ψ法對率差的估計誤差略有升高,但基本與logistic回歸法及合并Wald置信區(qū)間法保持一致。隨樣本量的增大(每組96例、141例、144例、270例及600例),各方法的誤差均在降低,但在中心內樣本量保持不變的情況下,ψ法隨中心數(shù)的增加,其率差估計誤差的減少幅度較其它方法更大,當中心數(shù)增至12個時(中心內樣本量為每組6例),率值在0.5～0.9區(qū)間的誤差為所有方法中最�。欢斨行臄�(shù)保持不變、中心內樣本量增加時,ψ法與其它方法(除Newcombe法外)的變化趨勢相同,當中心內樣本量增加到36例時,ψ法、合并Wald方法、logistic回歸及Klingenberg法的誤差水平基本一致。置信區(qū)間覆蓋率：在總體率值不特別接近0或1時,ψ法的覆蓋率均在名義置信水平附近。對于模擬研究中最小樣本的情形(共5中心,每組合計25例、總計50例),且極端率差(接近0或1)情況下,ψ法的覆蓋率有所下降,平均覆蓋率偏低為93.6%,相比Klingenberg法(95.23%)和Newcombe法(94.2%),偏離設定的95%略遠,但較合并Wald置信區(qū)間法(92.9%)、最小風險權重法(86.9%)及l(fā)ogistic回歸法(91.1%),更接近設定水平。除上述小樣本和率差的極端情形,ψ法估計的置信區(qū)間同樣比合并Wald置信區(qū)間、最小風險權重和logistic回歸法更接近名義置信水平,但較Klingenberg法略低。在每組合計48例、72例、96例、144例、270例及540例的樣本量水平下,ψ法在總體率的所有組合下(包括極端率值在內),平均的率差置信區(qū)間覆蓋率分別為：0.944、0.948、0.949、0.948、0.949、0.949,非常接近設定的0.95水平。(2)實例驗證應用ψ法對7個實際臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)進行了率差的估計及置信區(qū)間的構建,與其它方法得到的率差及置信區(qū)間進行了對比,進一步驗證了ψ法的適用性。結論：當總體率差不在0或1附近時,ψ法對于含單個分類協(xié)變量的率差的估計誤差較小,置信區(qū)間可達到滿意的覆蓋率水平,其統(tǒng)計性能與Klingenberg法相近,優(yōu)于其它四種方法,且計算更為簡便,可應用于含單個分類協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計,特別是多中心臨床試驗考慮中心效應的率差置信區(qū)間估計。
【關鍵詞】：多中心臨床試驗 分層置信區(qū)間 中心效應 CMH加權 CMH方差 最小風險權重 Newcombe置信區(qū)間 logistic回歸 覆蓋率
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R95
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 第一章 背景18-23
• 1.1 研究背景18-22
• 1.1.1 多中心臨床試驗的中心效應18
• 1.1.2 率差置信區(qū)間基于中心分層的調整方法18-22
• 1.2 研究目的22-23
• 第二章 基于ψ調整的含單個分類協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計方法23-29
• 2.1 多中心臨床試驗中對總體率差估計的一般考慮23-24
• 2.2 基于ψ調整的含單個分類協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計方法24-29
• 2.2.1 總體率差的估計24-27
• 2.2.2 方差的估計27-28
• 2.2.3 率差的置信區(qū)間估計28-29
• 第三章 與現(xiàn)有方法的模擬比較29-88
• 3.1 計算方法的選擇29
• 3.2 模擬樣本的構造與模擬評價標準29-30
• 3.2.1 樣本數(shù)據(jù)的產(chǎn)生29
• 3.2.2 模擬樣本的參數(shù)控制29-30
• 3.2.3 各方法的評價標準30
• 3.3 率差估計誤差模擬結果30-59
• 3.3.1 小樣本下不同方法的誤差對比30-36
• 3.2.2 不同樣本量水平下的誤差變化36-59
• 3.4 覆蓋率模擬結果59-88
• 3.4.1 小樣本下的覆蓋率59-65
• 3.4.2 不同樣本水平的覆蓋率65-88
• 第四章 實例驗證88-97
• 4.1 試驗數(shù)據(jù)的選擇88
• 4.2 應用不同方法計算的置信區(qū)間88-97
• 4.2.1 某抗生素臨床治愈率數(shù)據(jù)88-89
• 4.2.2 某止咳藥物臨床控制率數(shù)據(jù)89-90
• 4.2.3 某復方制劑臨床痊愈率數(shù)據(jù)90-91
• 4.2.4 某降壓藥臨床控制率數(shù)據(jù)91-92
• 4.2.5 某抗生素治愈率數(shù)據(jù)92-93
• 4.2.6 某肝病治療藥物顯效率數(shù)據(jù)93-95
• 4.2.7 某醫(yī)療器械有效率數(shù)據(jù)95-97
• 第五章 討論與總結97-100
• 5.1 討論97-98
• 5.2 本研究的局限性98-99
• 5.3 結論99-100
• 參考文獻100-105
• 附錄一105-106
• 附錄二106-107
• 博士論文發(fā)表情況107-108
• 致謝108-111
• 統(tǒng)計學審稿證明111

  本文關鍵詞：基于ψ調整的含單個分類協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計新方法，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：377453