近年來,由于抗生素的不合理使用,導(dǎo)致耐藥菌在全球范圍內(nèi)不斷蔓延,致使世界范圍內(nèi)每年超過700,000人死于耐藥菌感染,嚴(yán)重威脅著人類健康。而多重耐藥革蘭氏陰性菌的出現(xiàn)更是給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn),原因是治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物非常有限。為解決這個(gè)問題,多粘菌素——這類古老抗生素又被重新應(yīng)用于臨床,并被視為是治療某些多重耐藥革蘭氏陰性菌感染的最后一道藥物防線。然而,在2015年末,我國學(xué)者首次報(bào)道了由質(zhì)粒介導(dǎo)的黏菌素耐藥基因——mcr-1（mobile colistin resistance）,其不僅可以縱向傳遞,還能夠在不同種屬的細(xì)菌之間水平轉(zhuǎn)移,引起國際范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注,這也使得多粘菌素這一最后的藥物防線被打破,增大了泛耐藥菌在全球范圍內(nèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前,非抗生素類與抗生素類藥物聯(lián)合應(yīng)用正在成為一種非常有價(jià)值的應(yīng)用療法,既可以恢復(fù)抗生素對(duì)耐藥菌的效力,又不會(huì)對(duì)細(xì)菌施加選擇性壓力。因此,由mcr-1基因編碼的蛋白質(zhì)——MCR-1蛋白,可作為藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo),通過設(shè)計(jì)合成小分子化合物來抑制MCR-1蛋白的生物活性,從而恢復(fù)mcr-1陽性耐藥菌對(duì)多粘菌素的敏感性,為臨床多粘菌素耐藥... 

【文章頁數(shù)】：159 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
縮略詞與中英文對(duì)照
第1章 緒論
    1.1 抗生素耐藥
        1.1.1 抗生素耐藥概述
        1.1.2 細(xì)菌耐藥機(jī)制
    1.2 多粘菌素
        1.2.1 多粘菌素概述
        1.2.2 多粘菌素耐藥
    1.3 mcr-1的研究
        1.3.1 mcr-1概述
        1.3.2 MCR-1抑制劑概述
    1.4 課題設(shè)計(jì)思路
第2章 MCR-1小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    2.1 以MCR-1為靶標(biāo)的活性小分子的發(fā)現(xiàn)
        2.1.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概述
        2.1.2 MCR-1蛋白結(jié)構(gòu)分析
        2.1.3 以MCR-1蛋白為靶標(biāo)的分子對(duì)接
        2.1.4 候選化合物的生物活性評(píng)價(jià)
    2.2 MCR-1小分子抑制劑的設(shè)計(jì)合成
        2.2.1 MCR-1小分子抑制劑的設(shè)計(jì)
        2.2.2 化學(xué)合成路線
        2.2.3 化合物合成方法
    2.3 MCR-1小分子抑制劑的生物活性評(píng)價(jià)
        2.3.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.3.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    2.4 str5329系列化合物的構(gòu)效關(guān)系
    2.5 小結(jié)
第3章 化合物對(duì)MCR-1蛋白的抑制作用
    3.1 實(shí)驗(yàn)原理
    3.2 實(shí)驗(yàn)材料
        3.2.1 主要實(shí)驗(yàn)試劑
        3.2.2 主要實(shí)驗(yàn)儀器
    3.3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.3.1 MCR-1蛋白的表達(dá)和純化
        3.3.2 MCR-1蛋白活性的檢測(cè)
        3.3.3 化合物與MCR-1全長(zhǎng)蛋白的對(duì)接分析
    3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.4.1 MCR-1蛋白與底物的結(jié)合
        3.4.2 化合物對(duì)MCR-1蛋白的抑制活性
        3.4.3 str5329系列化合物與MCR-1蛋白相互作用分析
    3.5 小結(jié)
第4章 化合物體內(nèi)活性評(píng)價(jià)研究
    4.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        4.1.2 主要實(shí)驗(yàn)試劑
        4.1.3 主要實(shí)驗(yàn)儀器
    4.2 實(shí)驗(yàn)方法
        4.2.1 感染菌液的制備
        4.2.2 小鼠急性腹膜炎模型的建立
        4.2.3 小鼠生存率實(shí)驗(yàn)
        4.2.4 小鼠肝臟帶菌量測(cè)定
        4.2.5 小鼠肝臟病理學(xué)檢查
        4.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.3.1 小鼠急性腹膜炎模型的建立
        4.3.2 小鼠生存率研究
        4.3.3 小鼠肝臟帶菌量測(cè)定
        4.3.4 小鼠肝臟病理學(xué)檢查
    4.4 小結(jié)
第5章 FDA庫中MCR-1小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    5.1 實(shí)驗(yàn)材料
        5.1.1 主要實(shí)驗(yàn)試劑
        5.1.2 主要實(shí)驗(yàn)儀器
    5.2 實(shí)驗(yàn)方法
        5.2.1 Gold對(duì)接方法
        5.2.2 生物活性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)方法
        5.2.3 Nebivolol與MCR-1全長(zhǎng)蛋白的對(duì)接分析
    5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        5.3.1 以MCR-1蛋白為靶標(biāo)的分子對(duì)接
        5.3.2 候選化合物的活性評(píng)價(jià)
        5.3.3 Nebivolol對(duì)MCR-1蛋白的抑制作用
        5.3.4 Nebivolol與MCR-1蛋白相互作用分析
    5.4 小結(jié)
第6章 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附圖
作者簡(jiǎn)介及在學(xué)期間取得的科研成果
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 張心宇,杜雪飛,鄒桂玲,姜曉峰.  檢驗(yàn)醫(yī)學(xué). 2019(07)
[2]多黏菌素耐藥MCR-1:公共衛(wèi)生領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)[J]. 王秀娜,張會(huì)敏,孫堅(jiān),劉雅紅,馮友軍.  科學(xué)通報(bào). 2017(10)
[3]質(zhì)粒介導(dǎo)的黏菌素耐藥基因mcr-1研究進(jìn)展[J]. 易靈嫻,劉藝云,吳仁杰,梁梓森,劉健華.  遺傳. 2017(02)
[4]多肽類抗菌劑研究進(jìn)展[J]. 李艷萍,李卓榮.  國外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè)). 2009(04)

碩士論文
[1]多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌關(guān)鍵耐藥基因的研究[D]. 王麗娟.蚌埠醫(yī)學(xué)院 2013



本文編號(hào)：3719803