FBXW2是SCF E3泛素連接酶復(fù)合體中負責(zé)底物識別的亞基,能夠特異性地識別和結(jié)合底物蛋白,促進底物的泛素化修飾和降解。在肺癌細胞中,FBXW2通過泛素化降解SKP2抑制肺癌細胞的生長和存活,但FBXW2是否調(diào)控腫瘤的侵襲和遷移還不清楚。本研究中我們發(fā)現(xiàn)了 一個受FBXW2降解調(diào)控的新底物蛋白一β-catenin。EGF刺激下,β-catenin的Ser552位點被AKT1磷酸化后被FBXW2識別和泛素化降解。外源表達FBXW2能夠降低細胞中β-catenin的表達和縮短β-catenin的蛋白半衰期,促進β-catenin多聚泛素化修飾并抑制其轉(zhuǎn)錄活性;用siRNA敲減FBXW2則使β-catenin在細胞中積累,促進β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性并延長其蛋白半衰期。并且FBXW2對β-catenin的泛素化降解不依賴β-TrCP1/GSK3β信號通路。功能上,外源表達FBXW2能夠通過阻止β-catenin對MMPs基因的轉(zhuǎn)錄激活抑制肺癌細胞的侵襲和遷移。在體內(nèi)和體外的肺癌轉(zhuǎn)移模型中,敲減FBXW2促進腫瘤轉(zhuǎn)移。機制上,通過熒光定量PCR、染色質(zhì)免疫共沉淀等實驗證明Ser552位點... 

【文章頁數(shù)】：146 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
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英文摘要
縮略詞表
1 引言
    1.1 肺癌
    1.2 蛋白質(zhì)泛素化降解
    1.3 F-box蛋白與肺癌
    1.4 FBXW2
    1.5 β-連環(huán)蛋白(β-catenin)
2 材料和方法
    2.1 主要儀器
    2.2 主要材料與試劑耗材
    2.3 實驗方法
3 結(jié)果
    3.1 FBXW2通過其降解基序與β-catenin相互結(jié)合
    3.2 FBXW2降低細胞內(nèi)β-catenin的蛋白水平和轉(zhuǎn)錄活性
    3.3 FBXW2縮短β-catenin的蛋白半衰期并增強其多聚泛素化水平
    3.4 AKT1參與FBXW2對β-catenin的降解
    3.5 FBXW2泛素化降解β-catenin抑制肺癌細胞遷移和侵襲
    3.6 p-β-catenin~(Ser552)通過激活MMPs表達促進肺癌細胞遷移侵襲
    3.7 FBXW2和β-catenin在肺癌組織中的表達及與患者生存預(yù)后關(guān)系
4 討論
參考文獻
附錄 常用緩沖液及培養(yǎng)基配方
綜述
    參考文獻
作者簡介及在讀期間所取得研究成果


【參考文獻】：
期刊論文
[1]Detecting the spectrum of multigene mutations in non-small cell lung cancer by Snapshot assay[J]. Jian Su,Xu-Chao Zhang,She-Juan An,Wen-Zhao Zhong,Ying Huang,Shi-Liang Chen,Hong-Hong Yan,Zhi-Hong Chen,Wei-Bang Guo,Xiao-Sui Huang,Yi-Long Wu.  Chinese Journal of Cancer. 2014(07)
[2]Skp2表達在結(jié)外NK/T細胞性淋巴瘤中的意義（英文）[J]. 郭宏強,蒲興祥,郭.  癌癥. 2010(05)



本文編號：3702761