研究目的1.建立成人奧卡西平（oxcarbazepine,OXC）活性代謝物10-羥基卡馬西平（monohydroxycarbazepine,MHD）的群體藥動(dòng)學(xué)（Population pharmacokinetics,PPK）模型,考察遺傳因素對(duì)成人MHD藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics,PK）參數(shù)的影響,并依據(jù)最終模型信息設(shè)計(jì)成人給藥劑量推薦表,為臨床個(gè)體化給藥提供參考。2.建立兒童OXC活性代謝物MHD的PPK模型,考察遺傳因素對(duì)兒童MHD的PK參數(shù)的影響,并依據(jù)最終模型信息設(shè)計(jì)兒童給藥劑量推薦表,為臨床個(gè)體化給藥提供參考。3.研制基于建立的成人和兒童PPK模型的OXC個(gè)體化給藥軟件。研究方法1.前瞻性收集服用OXC達(dá)穩(wěn)態(tài)（至少一周以上）的149例成人癲癇患者的MHD谷濃度血漿樣本作為建模組,記錄患者性別、年齡、體重（BW,Body weight）、肝腎功能、合并用藥等信息資料,另額外收集38例成人癲癇患者的MHD谷濃度血漿樣本及相關(guān)資料作為外部驗(yàn)證組。2.前瞻性收集服用OXC達(dá)穩(wěn)態(tài)（至少一周以上）的141例兒童癲癇患者的MHD谷濃度血漿樣本作為建模組,記錄患者性別、年齡... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
前言
第一章 EMIT法測(cè)定奧卡西平活性代謝物血藥濃度及HPLC法驗(yàn)證
    1.1 引言
    1.2 材料與方法
        1.2.1 儀器與設(shè)備
        1.2.2 藥品與試劑
        1.2.3 EMIT法測(cè)定MHD血藥濃度
        1.2.4 HPLC法測(cè)定MHD血藥濃度
        1.2.5 兩種檢測(cè)方法測(cè)定結(jié)果的比較
        1.2.6 臨床應(yīng)用
    1.3 結(jié)果
        1.3.1 EMIT法測(cè)定MHD血藥濃度
        1.3.2 HPLC法測(cè)定MHD血藥濃度
        1.3.3 兩種檢測(cè)方法測(cè)定結(jié)果比較
        1.3.4 成人MHD血藥濃度分布范圍
        1.3.5 兒童MHD血藥濃度分布范圍
    1.4 討論
    1.5 小結(jié)
C,UGT1A9 I399C>T,ABCB13435C>T和ABCB21249G>A基因多態(tài)性">第二章 SANGER法檢測(cè)UGT2B7802T>C,UGT1A9 I399C>T,ABCB13435C>T和ABCB21249G>A基因多態(tài)性
    2.1 引言
    2.2 材料與方法
        2.2.1 儀器與設(shè)備
        2.2.2 藥品與試劑
        2.2.3 血樣采集
        2.2.4 DNA提取
        2.2.5 PCR擴(kuò)增
        2.2.6 瓊脂糖凝膠電泳
        2.2.7 測(cè)序PCR及純化
        2.2.8 電進(jìn)樣及電泳
        2.2.9 熒光激發(fā)及檢測(cè)
        2.2.10 遺傳平衡分析
    2.3 結(jié)果
C測(cè)序圖譜">        2.3.1 UGT2B7802T>C測(cè)序圖譜
T測(cè)序圖譜">        2.3.2 ABCB13435C>T測(cè)序圖譜
T測(cè)序圖譜">        2.3.3 UGT1A9 I399C>T測(cè)序圖譜
A測(cè)序圖譜">        2.3.4 ABCC21249G>A測(cè)序圖譜
        2.3.5 遺傳平衡分析
    2.4 討論
    2.5 小結(jié)
第三章 NONMEM法建立成人癲癇患者M(jìn)HD群體藥動(dòng)學(xué)模型
    3.1 引言
    3.2 材料與方法
        3.2.1 研究對(duì)象
        3.2.2 成人MHD血藥濃度測(cè)定
        3.2.3 成人基因型檢測(cè)
        3.2.4 設(shè)備與軟件
        3.2.5 建立成人NONMEM數(shù)據(jù)文件
        3.2.6 建立成人PPK模型
        3.2.7 成人模型評(píng)價(jià)
        3.2.8 制定成人給藥劑量推薦表
    3.3 結(jié)果
        3.3.1 成人患者資料
        3.3.2 成人MHD最簡(jiǎn)模型
        3.3.3 成人MHD最終模型
        3.3.4 成人模型評(píng)價(jià)
        3.3.5 制定成人給藥劑量推薦表
    3.4 討論
    3.5 小結(jié)
第四章 NONMEM法建立兒童癲癇患者M(jìn)HD群體藥動(dòng)學(xué)模型
    4.1 引言
    4.2 材料與方法
        4.2.1 研究對(duì)象
        4.2.2 兒童MHD血藥濃度測(cè)定
        4.2.3 兒童基因型檢測(cè)
        4.2.4 設(shè)備與軟件
        4.2.5 建立兒童NONMEM數(shù)據(jù)文件
        4.2.6 建立兒童PPK模型
        4.2.7 兒童模型評(píng)價(jià)
        4.2.8 制定兒童給藥劑量推薦表
    4.3 結(jié)果
        4.3.1 兒童患者資料
        4.3.2 兒童MHD最簡(jiǎn)模型
        4.3.3 兒童MHD最終模型
        4.3.4 兒童模型評(píng)價(jià)
        4.3.5 制定兒童給藥劑量推薦表
    4.4 討論
    4.5 小結(jié)
第五章 奧卡西平個(gè)體化給藥軟件的研制
    5.1 引言
    5.2 材料和方法
        5.2.1 MHD的 PPK模型
        5.2.2 運(yùn)行環(huán)境及開(kāi)發(fā)工具
        5.2.3 軟件研發(fā)
    5.3 結(jié)果
        5.3.1 系統(tǒng)管理模塊
        5.3.2 濃度預(yù)測(cè)模塊
        5.3.3 數(shù)據(jù)查詢模塊
        5.3.4 NONMEM代碼維護(hù)模塊
    5.4 典型案例
        5.4.1 初始給藥方案推薦
        5.4.2 調(diào)整劑量方案推薦
    5.5 討論
    5.6 小結(jié)
全文結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄 奧卡西平活性代謝物MHD血藥濃度監(jiān)測(cè)記錄單
綜述
    參考文獻(xiàn)
讀博期間發(fā)表論文及獲得成果
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[2]10,11-二氫-10-羥基卡馬西平在不同種屬肝微粒體中經(jīng)UGT酶代謝的差異性研究[J]. 黃凱,劉鑫,劉志浩,趙曼曼,宋俊科,霍記平.  藥品評(píng)價(jià). 2017(14)
[3]奧卡西平治療兒童癲癇血藥濃度監(jiān)測(cè)及其臨床應(yīng)用研究[J]. 勞榮巨,李偉恩,胡榮亮,林炯垣,馮鳳芳.  中國(guó)藥業(yè). 2016(17)
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[5]兒童抗癲癇藥物治療藥物監(jiān)測(cè)（英文）[J]. Philip N.Patsalos.  兒科藥學(xué)雜志. 2016(03)
[6]新型抗癲癇藥物針對(duì)兒童個(gè)體化治療的進(jìn)展[J]. 李瑞瑞,盛曉燕,趙俠,周穎,崔一民.  中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2014(23)
[7]奧卡西平的代謝物10,11-二氫-10-羥基卡馬西平在癲癇兒童中的群體藥動(dòng)學(xué)[J]. 劉彬,王剛,何翠瑤,吳青,袁擁華,李思,黃志.  中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2014(07)
[8]抗癲癇藥物丙戊酸和卡馬西平個(gè)體化給藥軟件的研制[J]. 應(yīng)寅清,林瑋瑋,焦正,王長(zhǎng)連,鐘明康.  中國(guó)藥學(xué)雜志. 2014(02)
[9]217例次癲患兒血清奧卡西平代謝物濃度監(jiān)測(cè)分析[J]. 林志燕,劉海濤,舒揚(yáng),王芳,田懷平,徐阿晶.  醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2013(01)
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