現(xiàn)代社會(huì),快節(jié)奏的生活、環(huán)境污染、人口老齡化等問題導(dǎo)致癌癥發(fā)病率迅速上升。其中,我國(guó)腎癌的發(fā)病率以每年約3%的速度上升。更加讓人擔(dān)憂的是,部分腎癌患者在發(fā)現(xiàn)和確診時(shí)已進(jìn)入晚期,這些患者即便有幸使用手術(shù)或藥物治療,仍有較大比例復(fù)發(fā)或耐藥的問題,整體上中位生存時(shí)間約為兩年。隨著科學(xué)家對(duì)腎癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究逐漸深入和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的迅速發(fā)展,相關(guān)的生物標(biāo)志物和新穎的治療靶標(biāo)被應(yīng)用于臨床上監(jiān)測(cè)和治療晚期腎癌。盡管目前治療腎癌已有若干一線和二線藥物如VEGFR小分子抑制劑舒尼替尼、抗VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗、腫瘤免疫療法PD-1抗體納武單抗等,但是現(xiàn)有藥物依然存在響應(yīng)率低（約30%）、易發(fā)生耐藥的問題,這提示我們依然要開發(fā)新靶點(diǎn)、新骨架藥物用于腎癌的治療。有研究表明,表觀遺傳學(xué)“reader”BRD4和致癌基因c-myc在腎細(xì)胞癌中也有過表達(dá),因此我們可以嘗試研發(fā)新型BRD4抑制劑干預(yù)腎細(xì)胞癌的惡性增殖。我們采取了“老藥新用”和基于靶標(biāo)藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合的策略,即建立針對(duì)BRD4蛋白的高通量ALPHA篩選平臺(tái),從已上市藥物庫(kù)中篩選得到了結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成藥性好的苗頭化合物nitroxoline... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：126 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

3腎癌相關(guān)治療通路圖

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文16圖1.2.1BET家族蛋白的組成與bromodomain三維結(jié)構(gòu)。Figure1.2.1ComponentsofBETfamilyproteinsandthe3Dstructureofabromodomain.A，BET家族蛋白的結(jié)構(gòu)域組成。B，BRD4與組蛋白結(jié)合晶體示意圖，上為卡通高級(jí)結(jié)構(gòu)圖，下為靜電勢(shì)表面圖。除了BD1識(shí)別組蛋白上的乙�；嚢彼�，BRD4還通過BD2或其它區(qū)域與其它蛋白相互作用，參與廣泛的生物通路調(diào)節(jié)（圖1.2.2）。（1）與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。BRD4包含保守的PID結(jié)構(gòu)域，可結(jié)合正向轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子b（positivetranscriptionenlongationfactorb,P-TEFb）62。P-TEFb是由細(xì)胞周期蛋白T1（或T2）和CDK9組成的異源二聚體，能夠磷酸化RNA聚合酶II，重新開始轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)。具體的分子機(jī)制可能是BRD4的BD2結(jié)合細(xì)胞周期蛋白T1上的乙�；嚢彼�。重要的是，只有全長(zhǎng)的BRD4蛋白才在活性T-TEFb復(fù)合物附近出現(xiàn)，而BRD4截短變體（722號(hào)之后的氨基酸被剪切）則出現(xiàn)在非活性的復(fù)合物附近，同時(shí)伴隨著抑制因子HEXIM1和7SKsnRNA63。BRD4與JMJD6、細(xì)胞周期蛋白T1/T2和CDK9一同控制著轉(zhuǎn)錄暫停，它們與

2BRD4參與的生物通路調(diào)控

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3575747