背景:銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病,遺傳、感染、免疫紊亂等因素均與本病發(fā)生有關,其典型臨床表現(xiàn)為散在分布的境界清楚的紅色斑塊,上覆銀白色鱗屑,易反復發(fā)作,給患者帶來極大的心理和經濟負擔。近年來免疫學機制研究發(fā)現(xiàn),T細胞主導的免疫微環(huán)境紊亂是銀屑病發(fā)病的主要原因。然而,中性粒細胞穿梭出血管散在浸潤于真皮,并進一步被趨化遷移到表皮形成Munro或Kogoj微膿瘍,是銀屑病早期或膿皰型銀屑病的典型病理表現(xiàn)之一。多項臨床研究指出,粒細胞-單核細胞吸附血漿分離置換療法能夠有效緩解泛發(fā)型膿皰型銀屑�。℅PP）和關節(jié)型銀屑病患者的全身癥狀,證實中性粒細胞在銀屑病發(fā)病過程中扮演重要角色。但是,中性粒細胞在銀屑病發(fā)病機制中的作用尚有較多未知。中性粒細胞是人體內最豐富的免疫細胞,是驅動固有免疫反應抵抗病原體的關鍵,在多種疾病中起著至關重要的作用,包括感染、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病和慢性炎癥性疾病等。除了經典的吞噬微生物的作用外,中性粒細胞可以通過分泌IL-1α、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ和CXCL8等重要細胞因子促進炎癥進展。另外,中性粒細胞釋放的多種抗菌肽（AMPs）如S100... 

【文章來源】： 邵帥 中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學

【文章頁數(shù)】：125 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

銀屑病的臨床分型：尋常型（A）、關節(jié)病型（B）、紅皮病型（C）

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-25-Th1/Th17共同主導的自身免疫性炎癥性皮膚病64。銀屑病皮損中浸潤著大量的Th1和Th17細胞，能夠分泌IFN-γ、TNF-α和IL-17等關鍵炎癥因子，引起免疫微環(huán)境的紊亂。起初，Th1細胞被認為是銀屑病皮損局部免疫應答的主要細胞，通過釋放IFN-γ作用于DCs，促進其分泌CCL20和IL-23等重要炎癥因子參與銀屑病免疫反應65；IFN-γ還可以促進KCs高表達并釋放β-防御素66，進一步調控淋巴細胞的活化和趨化等，從而加重銀屑病皮損局部的炎癥。近年來，Th17細胞的作用受到了更加廣泛的關注和認可67（圖3）。Th17細胞的主要免疫學功能為分泌IL-17A和IL-22等細胞因子，在多種自身免疫性疾病的進展中發(fā)揮關鍵作用。其中，IL-17A是導致銀屑病炎癥發(fā)展和加重的最關鍵的細胞因子之一，能夠刺激角質形成細胞產生抗菌肽和多種細胞因子及趨化因子等，進而促進更多的炎癥細胞的浸潤；另外，IL-17A可以促進角質形成細胞增殖而抑制其分化68。靶向IL-17A的單克隆抗體作為銀屑病重要的生物治療手段之一，已在多個臨床試驗和臨床應用中被證實能夠有效地緩解患者病情69,70。圖3.Th17細胞主導的銀屑病免疫學發(fā)病機制67Th22細胞是CD4+T細胞另一種亞型，能夠分泌大量的IL-22、TNF-α、IL-13和IL-26細胞因子，但不分泌IFN-γ或IL-17A。由于這群免疫細胞是IL-22

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-28-程依賴于蛋白胨精氨酸脫亞胺酶4（PAD4）93等幾種關鍵酶。圖4.NETs形成機制93除了有效的抗菌作用外，NETs在多種自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、糖尿病和小血管血管炎（SVV）等發(fā)病過程中具有重要作用。在SLE患者中，中性粒細胞更易發(fā)生NETosis式的細胞死亡，并向細胞外環(huán)境釋放NETs，網狀物中的自身DNA和抗菌肽如LL-37形成復合物，激活pDCs上的TLR9并促進其I型干擾素的分泌。I型干擾素和免疫復合物又可以進一步激活中性粒細胞釋放更多的NETs，從而在SLE的發(fā)病過程中形成正反饋機制94。Khandpur等人發(fā)現(xiàn)，NETs是RA發(fā)病機制中ACPA這一抗原的主要來源之一，他們分析了55例RA患者和36例健康志愿者或骨性關節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)RA患者外周血、滑膜液、滑膜組織、類風濕結節(jié)、皮膚中均可見大量網狀中性粒細胞，患者NETosis與ACPAs的水平具有正相關性95。因此，NETs是中性粒細胞參與多種自身免疫性疾病免疫紊亂的主要機制之一。3.3中性粒細胞胞外囊泡雖然中性粒細胞壽命很短，但一旦受到刺激，便會立即釋放多種產物，如蛋白酶、趨化因子、細胞因子、NETs及胞外囊泡等，從而調節(jié)免疫和炎癥反應。其中，外泌體是直徑范圍在30-150nm的胞外囊泡，含有豐富的蛋白質、


本文編號：3540186