發(fā)布時(shí)間：2021-12-17 13:09

　　背景:銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病,遺傳、感染、免疫紊亂等因素均與本病發(fā)生有關(guān),其典型臨床表現(xiàn)為散在分布的境界清楚的紅色斑塊,上覆銀白色鱗屑,易反復(fù)發(fā)作,給患者帶來(lái)極大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)免疫學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞主導(dǎo)的免疫微環(huán)境紊亂是銀屑病發(fā)病的主要原因。然而,中性粒細(xì)胞穿梭出血管散在浸潤(rùn)于真皮,并進(jìn)一步被趨化遷移到表皮形成Munro或Kogoj微膿瘍,是銀屑病早期或膿皰型銀屑病的典型病理表現(xiàn)之一。多項(xiàng)臨床研究指出,粒細(xì)胞-單核細(xì)胞吸附血漿分離置換療法能夠有效緩解泛發(fā)型膿皰型銀屑病（GPP）和關(guān)節(jié)型銀屑病患者的全身癥狀,證實(shí)中性粒細(xì)胞在銀屑病發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色。但是,中性粒細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用尚有較多未知。中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)最豐富的免疫細(xì)胞,是驅(qū)動(dòng)固有免疫反應(yīng)抵抗病原體的關(guān)鍵,在多種疾病中起著至關(guān)重要的作用,包括感染、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病和慢性炎癥性疾病等。除了經(jīng)典的吞噬微生物的作用外,中性粒細(xì)胞可以通過(guò)分泌IL-1α、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ和CXCL8等重要細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥進(jìn)展。另外,中性粒細(xì)胞釋放的多種抗菌肽（AMPs）如S100... 

【文章來(lái)源】： 邵帥 中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)

【文章頁(yè)數(shù)】：125 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

銀屑病的臨床分型：尋常型（A）、關(guān)節(jié)病型（B）、紅皮病型（C）

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-25-Th1/Th17共同主導(dǎo)的自身免疫性炎癥性皮膚病64。銀屑病皮損中浸潤(rùn)著大量的Th1和Th17細(xì)胞，能夠分泌IFN-γ、TNF-α和IL-17等關(guān)鍵炎癥因子，引起免疫微環(huán)境的紊亂。起初，Th1細(xì)胞被認(rèn)為是銀屑病皮損局部免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，通過(guò)釋放IFN-γ作用于DCs，促進(jìn)其分泌CCL20和IL-23等重要炎癥因子參與銀屑病免疫反應(yīng)65；IFN-γ還可以促進(jìn)KCs高表達(dá)并釋放β-防御素66，進(jìn)一步調(diào)控淋巴細(xì)胞的活化和趨化等，從而加重銀屑病皮損局部的炎癥。近年來(lái)，Th17細(xì)胞的作用受到了更加廣泛的關(guān)注和認(rèn)可67（圖3）。Th17細(xì)胞的主要免疫學(xué)功能為分泌IL-17A和IL-22等細(xì)胞因子，在多種自身免疫性疾病的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其中，IL-17A是導(dǎo)致銀屑病炎癥發(fā)展和加重的最關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一，能夠刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽和多種細(xì)胞因子及趨化因子等，進(jìn)而促進(jìn)更多的炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)；另外，IL-17A可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖而抑制其分化68。靶向IL-17A的單克隆抗體作為銀屑病重要的生物治療手段之一，已在多個(gè)臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用中被證實(shí)能夠有效地緩解患者病情69,70。圖3.Th17細(xì)胞主導(dǎo)的銀屑病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制67Th22細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞另一種亞型，能夠分泌大量的IL-22、TNF-α、IL-13和IL-26細(xì)胞因子，但不分泌IFN-γ或IL-17A。由于這群免疫細(xì)胞是IL-22

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-28-程依賴于蛋白胨精氨酸脫亞胺酶4（PAD4）93等幾種關(guān)鍵酶。圖4.NETs形成機(jī)制93除了有效的抗菌作用外，NETs在多種自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、糖尿病和小血管血管炎（SVV）等發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。在SLE患者中，中性粒細(xì)胞更易發(fā)生NETosis式的細(xì)胞死亡，并向細(xì)胞外環(huán)境釋放NETs，網(wǎng)狀物中的自身DNA和抗菌肽如LL-37形成復(fù)合物，激活pDCs上的TLR9并促進(jìn)其I型干擾素的分泌。I型干擾素和免疫復(fù)合物又可以進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞釋放更多的NETs，從而在SLE的發(fā)病過(guò)程中形成正反饋機(jī)制94。Khandpur等人發(fā)現(xiàn)，NETs是RA發(fā)病機(jī)制中ACPA這一抗原的主要來(lái)源之一，他們分析了55例RA患者和36例健康志愿者或骨性關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)RA患者外周血、滑膜液、滑膜組織、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、皮膚中均可見大量網(wǎng)狀中性粒細(xì)胞，患者NETosis與ACPAs的水平具有正相關(guān)性95。因此，NETs是中性粒細(xì)胞參與多種自身免疫性疾病免疫紊亂的主要機(jī)制之一。3.3中性粒細(xì)胞胞外囊泡雖然中性粒細(xì)胞壽命很短，但一旦受到刺激，便會(huì)立即釋放多種產(chǎn)物，如蛋白酶、趨化因子、細(xì)胞因子、NETs及胞外囊泡等，從而調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。其中，外泌體是直徑范圍在30-150nm的胞外囊泡，含有豐富的蛋白質(zhì)、


本文編號(hào)：3540186