胰腺癌是最難治療的惡性腫瘤之一,被稱為癌癥之王。胰腺癌患者五年生存率僅6%,其發(fā)病率在全球中每年都在上升。胰腺癌已成為嚴(yán)重威脅人類生命和健康的惡性腫瘤之一。Ⅰ期和Ⅱ期的早期胰腺癌病人經(jīng)過手術(shù)和藥物治療,患者五年生存率也低于20%;長(zhǎng)期以來,由于對(duì)晚期（Ⅲ和Ⅳ期）胰腺癌缺乏有效的治療方法和藥物,病人生存期只有3-9個(gè)月。胰腺癌的發(fā)病機(jī)制不明和缺乏有效的抗胰腺癌藥物成為亟需解決的科學(xué)問題。研究顯示,在胰腺癌中DNA修復(fù)有缺陷,DNA鏈斷裂數(shù)比正常組織高8倍左右,DNA鏈斷裂數(shù)增高引起染色體移位和增強(qiáng)基因突變,產(chǎn)生多種融合基因和癌基因,驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和惡性發(fā)展。然而,惡性腫瘤細(xì)胞中的多個(gè)經(jīng)典DNA修復(fù)基因和途徑被高度激活,如ATM、ATR、DNA-PK和PARP等,腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)缺陷的機(jī)制尚不清楚。我們推測(cè),在胰腺癌中存在著一些關(guān)鍵的DNA修復(fù)基因或信號(hào)通路還沒有被發(fā)現(xiàn)。我們通過生物信息學(xué)分析和中草藥抗胰腺癌藥物篩選,找到了胰腺癌DNA修復(fù)缺陷的候選基因多核苷酸激酶磷酸酶（PNKP）,并從胰腺癌臨床病人腫瘤標(biāo)本、小鼠移植瘤模型、細(xì)胞生物學(xué),分子生物學(xué)和蛋白化學(xué)多個(gè)層面對(duì)其進(jìn)行了一系列研究... 

【文章來源】：蘇州大學(xué)江蘇省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：139 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖２、降低胰腺癌細(xì)胞ＰＮＫＰ水平選擇性地抗胰腺癌示意圖??

癌中ＤＮＡ修復(fù)存??在缺陷，胰腺癌中的ＤＮＡ斷裂情況明顯高于正常組織［４’１２’３１］。０＼八鏈末端處理關(guān)??鍵酶ＰＮＫＰ對(duì)胰腺癌中ＤＮＡ損傷修復(fù)的影響至今尚未報(bào)道。我們推測(cè)胰腺癌中的??ＤＮＡ修復(fù)缺陷可能與異常的ＰＮＫＰ表達(dá)有關(guān)，我們分別在分子水平和細(xì)胞水平，??以及通過收集胰腺癌患者樣本和利用不同的腫瘤細(xì)胞系來研究ＰＮＫＰ是否與ＤＮＡ??修復(fù)缺陷有關(guān)。??Ｒ?—??Ａ?Ａｄｊａｃｅｎｔ?ｎｏｒｍａｌ?ｔｉｓｓｕ？ｓ?Ｓｔａｇｅ?ｎ?ＰＣ?ＳＵ＾ＩＶＰＣ?３００］?？??圖１、ＰＮＫＰ在胰腺癌組織中表達(dá)低于癌旁組織??通過免疫組織化學(xué)（１ＨＣ）染色分析１２４例人胰腺癌患者早期（Ｉ－ＩＩ）和晚期（ＩＩＩ－ＩＶ）腫??瘤組織和鄰近正常組織中的多核苷酸激酶／磷酸酶（ＰＮＫＰ）蛋白表達(dá)情況，１０００Ｘ?（Ａ）并進(jìn)??行統(tǒng)計(jì)分析（Ｂ）。數(shù)據(jù)以平均值±ＳＥ表示，??３７??

ＢＦｌ－ＰＮＫＰ通路在胰腺癌ＤＮＡ修復(fù)中的關(guān)鍵作用及其干預(yù)?三、結(jié)果??為２５％）相比要高得多［１２］。本研究中晚期胰腺癌患者標(biāo)本占８０％以上，晚期胰腺??癌患者ＰＮＫＰ缺陷尤其嚴(yán)重。因此，我們的研究結(jié)果表明，ＰＮＫＰ可能是一種新型??的胰腺癌生物標(biāo)記物，為研究ＤＮＡ修復(fù)缺陷及其對(duì)胰腺癌惡性進(jìn)展的影響提供了??基矗??１．２、ＰＮＫＰ在多種惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)低于正常水平??與永生化的正常細(xì)胞系相比，來源于人胰腺癌，宮頸癌、白血病和淋巴瘤的??癌細(xì)胞系的ＰＮＫＰ水平也顯著降低（圖３Ａ－Ｃ）。通過對(duì)人類基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)??（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｏｍｍｉｎｅ．ｏｒｇ）相關(guān)數(shù)據(jù)整理表明，人類宮頸癌（圖３Ｄ）、急性髓??細(xì)胞白血病（ＡＭＬ）（圖３Ｅ）、濾泡性淋巴瘤（圖３Ｆ）的惡性腫瘤組織中ＰＮＫＰ??表達(dá)顯著降低（數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果Ｄ，?Ｅ，Ｆ由曹志飛老師完成）。??Ａ?Ｎｏｒｍａｌ?ｔｉｓｓｕｅｓ?Ｎｏｒｍａｌ?ｃｅｌｌｓ?ＰＣ?ｃｅｌｌｓ??Ｍ?｜?１?Ｉ?１?Ｉ?Ｉ??２?門??Ｉ?６－?廣??１４．?ｎｆｌｎ?ｏ?ｎ?ｎ??＾?２－?ｒ??＂Ｊｌ?ｌＭｌ?Ｎ?ＩＩ?Ｍ?ＩＭＭｉ?ｌＭｎｆ＾ｒｉｎｎｎ??妙乂少辦妙Ｖ冷汾??Ｂ６ｌ?ｑ??２?？?Ｉ?鬥??＾４．?１?Ｉ?Ｉ４＇??Ｉ?Ｈ?ｔ?！?ｔ－?．．??Ｉ２＇?＇—￣＇?１?１?１—￣１?￡Ｊ１?１?ｎ?＾??〇．．ｒｐ?〇?ＰＨ?ｒｎ?ｒｙｉ?ｒ７ｉ?ｒ－ｐ?Ｔ?＾?＾??ｗ?８］???￣??１００－１?ｒ?？?？?４５〇ｌ?Ｉ???ｑ??Ｉ?ｒ?｜?８０．?Ｉ?１．?Ｉ?Ｉ??ｒｉ?６〇．?Ｔ?＜

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3500708