研究背景和目的:非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指以肝細(xì)胞的脂肪累積為主要病理特征,并排除酒精和其他肝損傷因素所導(dǎo)致的肝臟疾病。隨著人們生活水平的提高和不良生活方式的蔓延,全球NAFLD患病率逐年增加,并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。若進(jìn)一步伴隨有細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化,可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,肝纖維化,有些患者還會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。研究顯示,NAFLD及NASH的發(fā)展與胰島素抵抗、糖尿病和肥胖這些危險(xiǎn)因素顯著相關(guān),但因NASH病理及其生理機(jī)制尚未完全闡明,目前臨床上還缺乏具體有效的治療手段,因此了解其具體的調(diào)控因子,對(duì)于闡述其發(fā)病機(jī)制及臨床上發(fā)現(xiàn)有效的靶點(diǎn)具有重要意義。ARID1A是染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF的其中一個(gè)亞基,具有DNA結(jié)合位點(diǎn)。ARID1A的缺失會(huì)破壞核小體在染色體上的滑動(dòng)活性,影響SWI/SNF復(fù)合物不同亞基的裝配,特定的基因組位點(diǎn)的靶向,以及輔助轉(zhuǎn)錄活化子或者輔助轉(zhuǎn)錄抑制子的招募,影響DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)、重組等過(guò)程... 

【文章來(lái)源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

各組小鼠攝食量的比較

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文35性；而在高脂飼料喂養(yǎng)條件下的小鼠，一周后體重即呈現(xiàn)差異性，表現(xiàn)為HFD-Arid1aLKO組的小鼠體重顯著高于HFD-Arid1aF/F組小鼠(圖2A-B)。AB圖2.各組小鼠體重比較Fig2.Weightcomparisonofmiceineachgroup(A)高脂飼料喂養(yǎng)12周后，Arid1aLKO和Arid1aF/F兩組小鼠體態(tài)示意圖.(B)左：普通飼料和高脂飼料喂養(yǎng)下小鼠的體重增長(zhǎng)曲線圖；右:小鼠體重統(tǒng)計(jì)圖(n=9-10).(A)RepresentativeimagesofArid1aLKOandArid1aF/FlittermatesafterHFDfeedingfor12weeks.(B)Left,growthcurveofArid1aLKOandArid1aF/FlittermatesonaCDorHFD;Right,quantitationofbodyweight(n=9-10,P＜0.05).Statisticalanalysiswasperformed.Valuesaremean±SD.4.1.2不同組別小鼠胰島素敏感性的測(cè)定實(shí)驗(yàn)小鼠在禁食16h后，經(jīng)尾靜脈取血檢測(cè)空腹血糖，結(jié)果提示在普通飼料喂養(yǎng)下的兩組小鼠空腹血糖和胰島素水平都不存在顯著差異性(圖3A-B)。而在高脂飼料喂養(yǎng)下，HFD-Arid1aLKO組的小鼠空腹血糖濃度明顯高于HFD-Arid1aF/F組(圖3C)，相應(yīng)的，Elisa結(jié)果也顯示HFD-Arid1aLKO組的小鼠血清中胰島素水平也明顯高于Arid1aF/F組(圖3D)。

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文36ABCD圖3.小鼠血糖及胰島素含量的測(cè)定Fig3.Determinationofbloodglucoseandinsulinlevelsinmice(A)普通飼料喂養(yǎng)小鼠空腹葡萄糖水平(n=10).(B)普通飼料喂養(yǎng)小鼠空腹胰島素水平(n=7).(C)高脂飼料喂養(yǎng)小鼠空腹葡萄糖水平(n=10,*P＜0.05).(D)高脂飼料喂養(yǎng)小鼠空腹胰島素水平(n=7,**P＜0.01).(A)FastingbloodglucoselevelofmicefedaCD(n=10).(B)ELISA-determinedfastingseruminsulinlevelofmicefedaCD(n=8).(C)FastingbloodglucoselevelofmicefedaHFD(n=10,*P＜0.05).(D)ELISA-determinedfastingseruminsulinlevelofmicefedaHFD(n=7,**P＜0.01).Statisticalanalysiswasperformed.Valuesaremean±SD.GTT和ITT實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)小鼠糖代謝異常的常用方法，因而，我們又進(jìn)一步通過(guò)這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)高脂飼料喂養(yǎng)下，Arid1aLKO和Arid1aF/F兩組小鼠對(duì)胰島素的敏感性是否存在差異。GTT實(shí)驗(yàn)中，小鼠先經(jīng)16小時(shí)過(guò)夜饑餓，經(jīng)腹腔注射葡萄糖，于注射后0、15、30、45、60、90及120min時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)血糖值。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，Arid1aLKO組小鼠血糖曲線下面積(AUC)顯著高于對(duì)照組Arid1aF/F；而在15min及30min這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者差異最為顯著(圖4A)。而在ITT實(shí)驗(yàn)中，我們?cè)诟骨蛔⑸湟葝u素后于相同的時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)血糖水平。結(jié)果顯示，小鼠在注射胰島素30min及60min后，Arid1aLKO組小鼠血糖明顯高于對(duì)照組，曲線下面積(AUC)同

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Efficacy of poly-unsaturated fatty acid therapy on patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Yun-Hua Li,Lu-Hua Yang,Kai-Hui Sha,Tong-Gang Liu,Li-Guo Zhang,Xian-Xian Liu.  World Journal of Gastroenterology. 2015(22)
[2]Nutrition and physical activity in NAFLD:An overview of the epidemiological evidence[J]. Shira Zelber-Sagi,Vlad Ratziu,Ran Oren.  World Journal of Gastroenterology. 2011(29)
[3]Role of peroxisome proliferators-activated receptors in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Eric R Kallwitz,Alan McLachlan,Scott J Cotler.  World Journal of Gastroenterology. 2008(01)



本文編號(hào)：3462835