研究背景胰腺癌是最具破壞性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,也是全球常見的癌癥死亡原因。手術(shù)治療是胰腺癌患者的最佳療法,但大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于疾病晚期,不到20%的胰腺癌患者適合接受手術(shù)治療,這導(dǎo)致手術(shù)治療的應(yīng)用非常有限。此時(shí),化療作為大多數(shù)胰腺癌患者的主要治療手段,吉西他濱（GEM）是對于無法進(jìn)行手術(shù)治療的胰腺癌患者的最常用化療藥物。盡管過去幾十年來胰腺癌治療取得了一定程度的進(jìn)展,但是患者的中位生存時(shí)間仍然不超過1年。目前面臨的化療失敗極大程度歸因于對化療藥物的耐藥性,化療耐藥性已成為癌癥治療的主要臨床挑戰(zhàn)。因此,研究胰腺癌化療耐藥的分子機(jī)制對于開發(fā)有效的治療靶點(diǎn)具有重要意義。癌細(xì)胞對多種化療藥物的耐藥性可能與癌細(xì)胞的天然耐藥和/或幾個(gè)化療周期后獲得性耐藥有關(guān)�；熌退幃a(chǎn)生最常見的機(jī)制是在腫瘤細(xì)胞表面形成外排泵,將抗癌藥物從腫瘤細(xì)胞內(nèi)部噴射到外部環(huán)境中;此外,DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡、腫瘤微環(huán)境、藥物代謝變化、血管生成等機(jī)制也在癌癥耐藥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此,必須全面了解研究胰腺癌化療耐藥產(chǎn)生的具體機(jī)制,為改善胰腺癌患者的化療耐藥及臨床療效提供新的策略。微小RNA（miRNA）通過與其靶基... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：86 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

抗凋亡途徑和涉及的分子靶標(biāo)[41]

圖 1.2 miRNA 的形成過程及其作用[92]自從第一個(gè) miRNA 被鑒定至今，已過去了 25 年之久，在這期間，不斷有新的miRNA 被發(fā)現(xiàn)，對其功能和分子機(jī)制上的研究積累，也日益刷新我們的認(rèn)知。miRNA的異常表達(dá)發(fā)生在各種類型的生理疾病中，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移也有著密切聯(lián)系。不斷有研究表明，無能在抑癌還是促癌上，都可以檢測到 miRNA 表達(dá)差異參與其中。例如，在前列腺癌中關(guān)于 miRNA 的研究不勝枚舉。miR-210-3p 可以介導(dǎo) NF-κB信號通路促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和骨轉(zhuǎn)移[93]。ZEB2 與miR-145 形成的雙負(fù)反饋回路可以調(diào)控前列腺癌細(xì)胞的 EMT 和腫瘤細(xì)胞干性，以此影響其細(xì)胞侵襲能力，并促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展[94]。PC-3 細(xì)胞是來源于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的組織樣本，有研究表明 HEF1 可以促進(jìn) PC-3 細(xì)胞的侵襲、遷移和 EMT，而 WeiGuo 等[95]的研究揭示了 miR-145 可以直接靶向下調(diào) HEF1 的表達(dá)，最終抑制前列腺癌

吉 林 大 學(xué) 博 士 學(xué) 位 論 文miR-145 也可以直接靶向下調(diào) p53 的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的 EMT 及干性，減弱前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展。其它方面，miR 146a 5p 則通過靶向結(jié)合多個(gè)抗凋亡基因的 mRNA，使其表達(dá)調(diào)，在細(xì)胞水平上讓卵巢癌細(xì)胞對順鉑誘導(dǎo)產(chǎn)生的凋亡更敏感[97]。miR-572 在卵巢組織及細(xì)胞中異常高表達(dá)，且與患者較差的預(yù)后正相關(guān)，研究者進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明miR-572 可以靶向抑制 SOCS1 和 p21 的表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖能力和細(xì)周期進(jìn)程[98]。miRNA-556-3p 負(fù)向調(diào)控 DAB2IP 的表達(dá)，同時(shí)高表達(dá) miRNA-556-3p 活 Ras GTPase 且使 ERK1/2 的磷酸化水平升高，通過介導(dǎo) Ras-ERK 信號通路促進(jìn)膀癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力[99]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]miR-374b-5p suppresses RECK expression and promotes gastric cancer cell invasion and metastasis[J]. Juan Xie,Zhi-Hui Tan,Xia Tang,Ming-Shu Mo,Yan-Ping Liu,Run-Liang Gan,Yi Li,Li Zhang,Guo-Qing Li.  World Journal of Gastroenterology. 2014(46)



本文編號：3424792