背景抑郁癥是一種患病率極高的精神疾病,其特征表現(xiàn)為快感缺失,情緒低落和高自殺率。迄今為止,抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要涉及神經(jīng)遞質(zhì)紊亂,HPA軸的改變,氧化應(yīng)激激活,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺失以及慢性炎癥等學(xué)說(shuō)。越來(lái)越多的證據(jù)表明,氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是相互影響的,氧化應(yīng)激反應(yīng)中過(guò)量存在的ROS會(huì)激活NLRP3炎性小體,并且生成炎性因子促進(jìn)免疫反應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷。目前基于炎性反應(yīng)和炎性小體通路調(diào)控抑郁癥的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸已被認(rèn)可,但其關(guān)鍵作用分子及其調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步的探索。在乙二醛酶系統(tǒng)中,Glo1是羧基醛的主要解毒酶系統(tǒng),它通過(guò)消耗MG的含量及增加GSH水平來(lái)阻止羰基醛介導(dǎo)的糖基化、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),從而提供了一個(gè)有效的酶保護(hù)機(jī)制。Glo1已被報(bào)道與精神疾病高度相關(guān),并且在焦慮癥中被廣泛研究。CD36作為B族清道夫受體在脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)中扮演重要的角色,而脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)又能通過(guò)腸道微生物對(duì)抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展起到重要影響。雖然既往有研究指出Glo1和CD36與炎性通路相關(guān),但是目前關(guān)于它們是否能通過(guò)參與炎性通路來(lái)調(diào)控抑郁癥的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸尚不明確。目的1.探討Glo1與抑郁癥發(fā)病的相關(guān)性及是否通過(guò)介導(dǎo)炎... 

【文章來(lái)源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市

【文章頁(yè)數(shù)】：123 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

Glo1的主要反應(yīng)過(guò)程

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文17圖2IPA預(yù)測(cè)分析Glo1與炎性小體通路的關(guān)系Figure2.IPApredictstherelationshipbetweenGlo1andinflammasomepathway四、CD36的功能及其在腸道菌群-腸-炎性小體-腦軸中的新探索CD36是一種在多種類(lèi)型細(xì)胞表達(dá)的B族跨膜清道夫受體，并可通過(guò)識(shí)別多個(gè)配體而與多種疾病有關(guān)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)CD36與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞毒性有關(guān)[36,37]。CD36可通過(guò)與oxLDL結(jié)合而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路并導(dǎo)致炎性趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[38,39]。并有證據(jù)表明在動(dòng)脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病和2型糖尿病中，CD36通過(guò)識(shí)別無(wú)菌配體引發(fā)NLRP3炎性小體的激活[40]。在本課題組的前期研究中，我們通過(guò)對(duì)CD36敲除鼠進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該敲除鼠表現(xiàn)出焦慮相關(guān)行為表型[41]及抑郁刺激不敏感表型[42]，那么CD36是否與抑郁癥具有關(guān)聯(lián)性呢？基于此猜想，我們應(yīng)用IPA對(duì)CD36進(jìn)行了探索分析（圖3），發(fā)現(xiàn)CD36會(huì)通過(guò)影響IL-1β對(duì)BDNF造成影響，提示CD36可能會(huì)通過(guò)影響炎性通路影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文18圖3IPA預(yù)測(cè)分析CD36與炎性因子的關(guān)系Figure3.IPApredictstherelationshipbetweenCD36andinflammasoryfactors神經(jīng)炎性反應(yīng)可參與抑郁癥和抗抑郁反應(yīng)的病理生理過(guò)程[43]，且細(xì)胞炎癥因子已被認(rèn)為是誘導(dǎo)抑郁癥狀的關(guān)鍵因素[44]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過(guò)炎性反應(yīng)通路對(duì)小鼠行為產(chǎn)生一定的影響[45]。本課題組也發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)小鼠腸道微生物群或使用抗生素可能會(huì)引起抑郁行為[2,46,47]。同時(shí)有研究證實(shí)微生物可以影響小鼠的行為表型[48]，并且腸道菌群的改變也會(huì)影響抑郁癥的發(fā)病[49]。本部分的研究基于腸道菌群-腸-炎性小體-腦（MGIB）軸的概念，即腸道菌群通過(guò)炎性小體信號(hào)對(duì)腦功能產(chǎn)生某些影響以及炎性小體調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改變大腦功能并影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。MGIB軸是一個(gè)雙向反應(yīng)系統(tǒng)，它將心理應(yīng)激反應(yīng)，免疫系統(tǒng)功能和腸道微生物聯(lián)系起來(lái)[26]。壓力刺激會(huì)增加NLRP3信號(hào)傳導(dǎo)，從而激活I(lǐng)L-1-和TNF-介導(dǎo)的信號(hào)通路[50,51]。這些信號(hào)會(huì)增加壓力反應(yīng)性大腦區(qū)域中促炎性信號(hào)的傳導(dǎo)，并激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸而加劇焦慮[50,52-54]。NLRP3炎性小體在抵抗腸道壓力并保持腸道穩(wěn)態(tài)和腸道-免疫-腦的交流中起關(guān)鍵作用[55-57]。我們推測(cè)CD36可能會(huì)通過(guò)影響NLRP3炎性小體及腸道微生物相關(guān)反應(yīng)參與抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。

【參考文獻(xiàn)】：
碩士論文
[1]小鼠社會(huì)挫敗模型前額葉中谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的初步研究[D]. 王維.重慶醫(yī)科大學(xué) 2017



本文編號(hào)：3419605